{"id":17573,"date":"2022-05-03T11:30:56","date_gmt":"2022-05-03T09:30:56","guid":{"rendered":"http:\/\/www.bmscience.net\/blog\/?p=17573"},"modified":"2024-01-16T21:19:03","modified_gmt":"2024-01-16T20:19:03","slug":"il-retinoblastoma-rb","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/bmscience.net\/blog\/il-retinoblastoma-rb\/","title":{"rendered":"Il retinoblastoma (Rb)"},"content":{"rendered":"
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Il retinoblastoma \u00e8 un tumore maligno infantile (in genere si sviluppa nei primi 24 mesi) dell\u2019occhio derivato da cellule embrionali della retina, i retinoblasti. Esso pu\u00f2 presentarsi in forma ereditaria<\/u><\/strong> (40%) con trasmissione autosomica dominante<\/strong> con penetranza incompleta<\/strong> (del 90%) oppure in forma sporadica<\/u><\/strong> (60%).<\/p>\n\n\n\n

Il retinoblastoma inoltre pu\u00f2 essere uni o bilaterale. Quando \u00e8 unilaterale<\/u> possono essere presenti molteplici foci separati di cellule neoplastiche (forma multifocale), indicativi della presenza di tumori multipli indipendenti. Le forme bilaterali<\/u>, cos\u00ec come quelle ereditarie, tendono ad insorgere in et\u00e0 pi\u00f9 precoce. Inoltre, i pazienti affetti da forme ereditarie molto spesso hanno tumori bilaterali, mentre solo una piccola frazione dei casi sporadici presenta tumori in entrambi gli occhi oppure multifocali in un singolo occhio.<\/p>\n\n\n\n

La presenza di forme ereditarie \u00e8 indicativa dell\u2019intervento di mutazioni costituzionali<\/strong> che predispongono allo sviluppo del tumore. Lo stesso tipo di mutazioni \u00e8 coinvolto nell\u2019origine dei tumori sporadici. Tuttavia, il difetto di penetranza indica che la mutazione costituzionale non \u00e8 sufficiente a far comparire la malattia, ma sono necessari altri eventi per lo sviluppo del retinoblastoma nei soggetti predisposti, seguendo quindi la teoria dei \u201cdue colpi\u201d<\/strong> (two hits<\/em>), o meccanismo \u201ca due tempi\u201d,<\/strong> secondo la quale lo sviluppo del retinoblastoma richiede due eventi mutazionali.
Nelle forme ereditarie una prima mutazione \u00e8 presente in tutte le potenziali cellule bersaglio (i retinoblasti, precursori dell\u2019epitelio differenziato della retina), poich\u00e9 l\u2019individuo l\u2019ha ereditata per via germinale da uno dei genitori, eterozigote per la stessa mutazione, oppure perch\u00e9 si \u00e8 verificata una mutazione germinale de novo<\/em>. Le conseguenze sono uguali nei due casi poich\u00e9 la mutazione, essendo presente gi\u00e0 allo stadio di zigote, far\u00e0 parte del genotipo costituzionale dell\u2019individuo.
Quando in una cellula somatica si verifica il secondo evento mutazionale<\/strong>, con la perdita di eterozigosi e inattivazione dell\u2019allele funzionale, inizia lo sviluppo del tumore per mancata espressione dell\u2019oncosoppressore.<\/p>\n\n\n\n

Nelle forme sporadiche<\/strong> entrambe le mutazioni devono avvenire a livello somatico. Perch\u00e9 si sviluppi il retinoblastoma, esse devono essere contemporaneamente presenti nella stessa cellula. Le cellule in cui si \u00e8 verificata una sola mutazione, cos\u00ec come le loro discendenti, hanno caratteristiche normali; acquisiranno propriet\u00e0 tumorali solo se e quando comparir\u00e0 nel loro genoma la seconda mutazione.
Questa ipotesi spiega perch\u00e9 il rischio di retinoblastoma \u00e8 in genere molto pi\u00f9 basso negli individui con storia familiare negativa (forme sporadiche) rispetto a coloro che hanno ereditato un gene mutante, per i quali la probabilit\u00e0 di ammalarsi equivale alla penetranza, quindi 0,9 (90%, ovvero 9 individui su 10 portatori del gene manifestano questa malattia). Nei soggetti predisposti basta una sola mutazione in una qualsiasi cellula bersaglio, mentre i tumori sporadici compaiono solo quando si sono verificate indipendentemente due mutazioni, la seconda delle quali deve avvenire in una cellula in cui \u00e8 gi\u00e0 presente la prima. Tale ipotesi spiega anche perch\u00e9 i tumori sono spesso multipli e bilaterali nelle forme ereditarie e perch\u00e9 la loro insorgenza \u00e8 precoce nelle forme ereditarie.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n\t\n\n\t\n\t\n\t\n\t
Caratteristica<\/th>Unilaterale<\/th>Bilaterale<\/th>\n<\/tr>\n<\/thead>\n
Frequenza relativa<\/td>65%<\/td>35%<\/td>\n<\/tr>\n
Et\u00e0 mediana alla diagnosi<\/td>22 mesi<\/td>11 mesi<\/td>\n<\/tr>\n
Epidemiologia<\/td>Generalmente sporadico<\/td>Frequente nelle forme ereditarie<\/td>\n<\/tr>\n
Multifocalit\u00e0<\/td>Occasionale<\/td>Frequente, in entrambi gli occhi<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n\n\n

Caricamento…<\/p><\/div>\r\n\r\n<\/div>\n\n\n

A livello cromosomico si ha una delezione interstiziale nella banda 14 del braccio lungo del<\/strong> cromosoma 13<\/strong> (13q14), zona in cui \u00e8 localizzato il gene del RB.
La perdita di un gene (per delezione parziale o completa del cromosoma) comporta l’assenza della proteina prodotta dall’allele deleto. La mancanza di entrambe le copie, che avviene nelle forme con delezioni omozigoti, comporta una completa perdita di funzione del locus.<\/p>\n\n\n

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Questo gene, denominato RB1<\/strong>, \u00e8 un oncosoppressore<\/strong>, ovvero in condizioni normali ha effetti inibitori sulla trasformazione neoplastica. Il danneggiamento di una singola copia del gene consente ancora il funzionamento del locus e quindi non \u00e8 associato allo sviluppo del tumore. La perdita della funzione di entrambe le copie determina invece l\u2019inattivazione completa del locus e quindi la comparsa del tumore.
La perdita della funzione del locus RB1 pu\u00f2 avvenire attraverso diversi meccanismi molecolari. Nelle forme ereditarie il primo evento, costituzionale, \u00e8 generalmente una mutazione puntiforme<\/strong>, pi\u00f9 spesso nonsenso o frame-shift<\/em>, che comporta la formazione di una proteina prematuramente troncata<\/strong>. Il secondo evento, somatico, \u00e8 spesso una perdita completa o parziale del cromosoma 13 contenente l\u2019allele RB1 selvatico, a volte accompagnata dalla duplicazione del cromosoma 13 in cui \u00e8 presente la copia mutata del gene RB1. In altri casi anche la mutazione somatica \u00e8 puntiforme, all\u2019interno dell\u2019allele RB1 selvatico.
Gli stessi tipi di alterazioni, entrambe avvenute a livello somatico, sono presenti nei RB sporadici; quindi, lo stesso gene \u00e8 coinvolto sia nella sindrome ereditaria che nella genesi della forma sporadica.<\/p>\n\n\n\n

In condizioni normali, il gene RB1 \u00e8 implicato nel controllo del ciclo cellulare<\/strong>. La proteina del retinoblastoma \u00e8 localizzata prevalentemente nel nucleo dove pu\u00f2 essere presente in forma defosforilata<\/u> (p110RB<\/sup>), che \u00e8 attiva e lega altre proteine, inibendole, come E2F<\/strong>, che hanno un effetto positivo sulla trascrizione di geni che promuovono la progressione attraverso il ciclo cellulare, o nella forma fosforilata<\/u> (p112RB<\/sup>), che \u00e8 inattiva e quindi lascia libere le suddette proteine. La fosforilazione avviene al momento della transizione tra fase G1 e fase S.<\/p>\n\n\n\n

Oltre al retinoblastoma, il gene RB1 \u00e8 inattivato in carcinomi della vescica, della mammella e del polmone.<\/p>\n\n\n\n

Un individuo con genotipo affetto da mutazione potrebbe non manifestare il fenotipo malato anche se pu\u00f2 trasmettere il gene malato alla generazione successiva (50%).
Quindi chiunque erediti un gene RB mutato ha una perdita della funzionalit\u00e0 con aumentato rischio di sviluppare la malattia. Non tutte le persone con la mutazione genica sviluppano la malattia (penetranza incompleta<\/strong>), ma ogni persona con il gene mutato \u00e8 predisposta<\/strong> a svilupparla, per questo la mutazione ereditaria di RB segue un\u2019ereditariet\u00e0 autosomica dominante <\/strong>e chiunque eredita il gene esprime un tratto particolare (in questo caso la ridotta funzione di RB e l\u2019aumentato rischio di sviluppo di retinoblastoma).<\/p>\n\n\n

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Clinica<\/h2>\n\n\n\n

La sintomatologia si presenta generalmente entro i primi 5 anni di vita; il segno principale \u00e8 un riflesso biancastro del fondo oculare, detto leucocoria<\/u><\/strong>, dovuto alla massa tumorale retinica che occupa il corpo vitreo, associata spesso ad una deviazione degli assi oculari, ovvero uno strabismo<\/u><\/strong> (dovuto alla perdita di fissazione dell’occhio affetto).
Tutto questo porta anche ad una riduzione della visione<\/strong>, dolore<\/strong> e arrossamento degli occhi<\/strong> e ritardo nello sviluppo<\/strong>.
Altri segni clinici poco comuni sono l’ipopion<\/strong> (raccolta di essudato infiammatorio purulento nella camera anteriore dell\u2019occhio), l’emorragia del vitreo<\/strong>, il distacco della retina non regmatogeno<\/strong>, il glaucoma neovascolare<\/strong> e la cellulite orbitale<\/strong> (infiammazione dei tessuti oculari dietro il setto orbitale).<\/p>\n\n\n\n

Il tumore tende ad espandersi rapidamente verso il vitreo (forma endofitica<\/strong> o intraoculare<\/strong>) oppure verso la coroide e l’uvea (forma esofitica<\/strong> o extraoculare<\/strong>) fino ad interessare i tessuti intorno all\u2019occhio (retinoblastoma orbitale<\/strong>). Il tumore si pu\u00f2 anche insinuare nella zona retrooculare fino al nervo ottico, per poi raggiungere il cervello<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n

Se non viene curato, la dimensione dell’occhio aumenta (buftalmo<\/strong>) e il tumore infierisce su altre parti del corpo, con metastasi<\/u> al fegato<\/strong>, ai polmoni<\/strong>, linfonodi<\/strong>, midollo osseo <\/strong>e colonna vertebrale<\/strong> (potenzialmente letali).<\/p>\n\n\n\n

La forma ereditaria<\/u> comprende i tumori dovuti a una predisposizione genetica (indipendentemente dall’anamnesi familiare); la maggior parte dei pazienti colpiti da RB ereditario presenta un tumore bilaterale<\/strong> ed \u00e8 a rischio di sviluppare tumori secondari<\/strong>, in particolare il sarcoma<\/strong>, ma anche il pineoblastoma\/tumore soprasellare, il tumore gliale<\/strong>, il melanoma<\/strong> e il carcinoma<\/strong> (vescica, mammella, polmoni).<\/p>\n\n\n

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Diagnosi<\/h2>\n\n\n\n

In caso di anamnesi familiare positiva<\/u><\/strong>, il paziente \u00e8 sottoposto a visite oculistiche regolari per lo screening<\/strong> del tumore. I bambini che hanno un genitore o un fratello con anamnesi di retinoblastoma devono essere valutati da un oculista poco dopo la nascita e successivamente ogni 4 mesi fino a 4 anni di et\u00e0.<\/p>\n\n\n\n

La diagnosi clinica<\/u> di retinoblastoma \u00e8 stabilita con l’esame del fondo oculare<\/strong> utilizzando il RETCAM,<\/strong> che permette di ottenere immagini ad altissima risoluzione e che viene eseguita di norma in anestesia, data l\u2019et\u00e0 del paziente, e con pupille ben dilatate (tramite tropicamide). I tumori appaiono nella retina come rilievi grigio-biancastri singoli o multipli; le origini del tumore possono essere visibili nel vitreo.<\/p>\n\n\n\n

Tecniche di imaging<\/u> possono essere utilizzate per confermare la diagnosi, definire la stadiazione del tumore (dove si trova, in che misura \u00e8 diffuso, se sta interessando le funzioni di altri organi del corpo ecc.) e determinare se il trattamento \u00e8 stato efficace. Le indagini possono includere ecografia<\/strong>, tomografia computerizzata (TC<\/strong>) e risonanza magnetica (MRI<\/strong>).<\/p>\n\n\n\n

La diagnosi genetica-molecolare<\/u> \u00e8 possibile mediante l’identificazione della mutazione del gene RB1. L’analisi citogenetica (cio\u00e8 dei cromosomi) dei linfociti del sangue periferico \u00e8 utilizzata per rilevare delezioni<\/strong> o riarrangiamenti<\/strong> che coinvolgono il cromosoma 13 (13q14.1-q14.2).
Si raccomanda di proporre le analisi genetiche a tutti i pazienti e ai loro familiari, anche nei casi di retinoblastoma monolaterale.<\/p>\n\n\n

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Terapia<\/h2>\n\n\n\n

Se il tumore viene trattato quando \u00e8 ancora intraoculare, pi\u00f9 del 90% dei pazienti pu\u00f2 essere curato. La prognosi per i pazienti con malattia metastatica \u00e8 infausta.
Nei pazienti con retinoblastoma ereditario l’incidenza del 2o<\/sup> tumore \u00e8 aumentata; circa il 50% insorge nella zona irradiata. Questi tumori possono comprendere sarcomi e melanomi maligni. Circa il 70% dei pazienti che svilupper\u00e0 un 2o <\/sup>cancro lo sviluppa entro 30 anni del retinoblastoma primario.<\/p>\n\n\n

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Caricamento…<\/p><\/div><\/div><\/div>\n\n\n

Il trattamento varia a seconda dello stadio di malattia, le dimensioni del tumore, l\u2019et\u00e0 del paziente e la sua clinica.
Gli obiettivi<\/u> sono di eliminare il tumore e salvare la vita del paziente; salvare l’occhio, se possibile; preservare il pi\u00f9 possibile la visione ed evitare l’insorgenza di altri tumori, che possono anche essere causati da un trattamento, specie nei bambini con retinoblastoma ereditario.<\/p>\n\n\n\n

Nel caso di un piccolo tumore<\/u><\/strong>, confinato all’interno dell’occhio, di solito si interviene con:<\/p>\n\n\n\n