Carcinoma follicolare della tiroide (FTC)

Il carcinoma follicolare della tiroide (FTC – Follicular Thyroid Carcinoma) è un tumore raro maligno, tipico delle donne in età avanzata (picco di incidenza tra 70 e 79 anni), che origina da cellule follicolari in cui sono assenti le caratteristiche diagnostiche del carcinoma papillare. Le lesioni sono spesso capsulate e mostrano una crescita invasiva.

Da un punto di vista epidemiologico tra il 1980 e il 2009, l’incidenza dell’FTC negli Stati Uniti è stata di 1,19 casi su 100.000 donne e 0,55 casi su 100.000 uomini.
A differenza del carcinoma papillare, l’incidenza a livello mondiale è rimasta relativamente costante, ma in alcuni Paesi, come l’Italia, si è ridotta tra il 1960 e il 2007. Molti studi evidenziano che il FTC rappresenta il 6-7% dei carcinomi tiroidei.

Alterazioni citogenetiche sono state riscontrate nel 65% dei carcinomi follicolari. La perdita dell’eterozigosi ha un tasso del 20% per braccio cromosomico.
Nel 45% dei casi si ha attivazione della via PI3K/AKT in seguito a mutazione di RAS. Amplificazione di PIK3CA e perdita di funzione PTEN possono essere associati a progressione della neoplasia verso forme meno indifferenziate.
Nel 35% dei casi si ha formazione del gene di fusione PAX8/PPARγ, non associato a progressione.
Le mutazioni del promotore TERT sono state evidenziate nel 20% dei casi. Queste mutazioni sembrano essere associate ad un comportamento clinico più aggressivo, inclusi un esordio clinico in stadio più avanzato, un più alto tasso di recidive e una maggiore mortalità.

Molte sindromi ereditarie sono associate alle neoplasie di origine follicolare e tra queste neoplasie il carcinoma follicolare è molto frequente.

• La sindrome di Cowden è una sindrome ereditaria autosomica dominante associata a FTC e alla variante follicolare di PTC. È causata da mutazioni germinali in diversi geni, in particolare nel gene soppressore del tumore PTEN. Le lesioni tiroidee di riscontrano in 2/3 dei pazienti con queste sindromi. Le caratteristiche principali sono l’insorgenza del tumore in soggetti più giovani e la presenza di noduli tiroidei multipli ben definiti e capsulati.
• Il carcinoma follicolare può anche insorgere in pazienti con Sindrome di Werner, una malattia autosomica recessiva causata dalla mutazione del gene WRN. Il cancro della tiroide, in genere si verifica in circa il 3% di questi pazienti.
• Il carcinoma follicolare è una manifestazione rara del complesso di Carney, una malattia autosomica dominante causata dalla mutazione germinale in PRKAR1A.

Un apporto dietetico di iodio insufficiente è considerato un importante fattore di rischio per il gozzo nodulare e per il carcinoma follicolare. Infatti molto spesso il carcinoma follicolare insorge su gozzo.
È stato dimostrato che il FTC è più frequente nelle aree a carenza di iodio alimentare; se in queste aree si introduce un’integrazione di iodio l’incidenza di FTC si riduce. Non è ancora chiaro se l’integrazione di iodio influenzi il tasso complessivo di carcinoma tiroideo.
L’esposizione a radiazioni ionizzanti è associata ad un aumento del rischio, ma molto meno rispetto al carcinoma papillare.

Il carcinoma follicolare può svilupparsi ovunque nella tiroide e si presenta con un unico focolaio. Sono stati anche descritti casi di localizzazione ectopica, come ad esempio la tiroide mediastinica e lo struma ovarii, teratoma ovarico costituito quasi esclusivamente da tessuto tiroideo maturo funzionante che in alcuni casi può portare ad ipertiroidismo.

Per quanto riguarda le caratteristiche cliniche, il FTC si presenta negli adulti ed è molto raro nei bambini. Il primo sintomo è spesso una massa palpabile al collo, non associata a dolore, che può avere dimensioni variabili da meno di 1 cm fino a molti centimetri. I tumori di dimensioni maggiori possono causare dispnea o disfagia. L’ingrossamento linfonodale regionale alla presentazione è estremamente raro rispetto al PTC.
In alcuni casi, i sintomi iniziali sono correlati alle metastasi, come le fratture ossee o i noduli polmonari. L’esame obiettivo del collo rivela una massa tiroidea e occasionalmente la scoperta di metastasi ossee spinge a riesaminare una precedente lesione nodulare tiroidea considerata un adenoma e che può rivelarsi un FTC sotto-diagnosticato.

La morfologia può variare da lesioni solide completamente capsulate, con capsule spesse, a tumori che mimano gli adenomi follicolari, con capsule più prominenti nel carcinoma.
Gli aspetti minimamente invasivi sono appannaggio esclusivo della diagnosi microscopica mentre gli aspetti ampiamente invasivi sono potenzialmente riconoscibili anche sul piano clinico-strumentale.
Nelle lesioni sottoposte a biopsia, si possono riscontrare aree di emorragia. I tumori ampiamente invasivi si estendono alla tiroide circostante o al tessuto extra-tiroideo. Si possono evidenziare trombi neoplastici nelle grosse vene del collo.

Dal punto di vista microscopico possono essere osservati diversi pattern di crescita: solido-trabecolare, normofollicolare, macrofollicolare, cribriforme, misto. Nell’FTC mancano le caratteristiche nucleari tipiche del carcinoma papillare (incisioni, nuclei a vetro smerigliato).
Esso è generalmente circondato da una spessa capsula che può essere calcificata.

Il fenotipo immunologico dei FTC, come altre condizioni tiroidee derivanti da cellule follicolari è caratterizzato dall’espressione degli antigeni specifici tireoglobulina nel citoplasma e il fattore di trascrizione TTF-1 nel nucleo. PAX8 è generalmente positivo.
Il valore dei marcatori nella distinzione tra noduli follicolari benigni e maligni in dubbio: alcuni studi raccomandano combinazioni di marcatori molecolari, tra cui citocheratina 19, galectina 3 e HBME-1. HBME-1 può essere positivo in alcuni carcinomi follicolari. Importante è anche il CD56 un marcatore neuroendocrino normalmente espresso dalla tiroide, la cui perdita è diagnostica di neoplasia. L’uso di questi marcatori da soli non ha sempre successo in termini di accuratezza, ma nell’insieme vengono comunque utilizzati per indirizzarci verso una diagnosi.

La diagnosi è solo istologica post-operatoria. Infatti l’esame citologico e l’esame istologico intraoperatorio consentono di individuare una “proliferazione follicolare”. Per poter essere considerato carcinoma le cellule neoplastiche devono penetrare l’intero spessore della capsula, altrimenti viene considerato adenoma follicolare. Non si considerano invasione le rotture della capsula secondarie a manipolazioni chirurgica, biopsie o traumi.
Un’altra caratteristica importante è l’invasione vascolare. Per invasione vascolare si intende invasione delle vene, indipendentemente dal calibro. L’estensione dell’invasione vascolare è importante per la prognosi: tumori con limitata invasione vascolare (< 4 vasi) hanno una prognosi migliore rispetto a quelli con un’invasione estesa (≥ 4 vasi). Il carcinoma follicolare che invade solo la capsula senza invasione vascolare ha una prognosi eccellente.
L’invasione vascolare per essere tale deve interessare le vene all’interno o all’esterno della capsula: il reperto di una simil-invasione vascolare all’interno della massa tumorale non è diagnostica per un FTC, perché non si associa ad un comportamento maligno.
L’invasione vascolare è spesso prominente, ma da sola non classifica un FTC come ampiamente invasivo. Più importante è l’identificazione di un’ampia invasione angiogenica, che è associata ad una prognosi peggiore. I carcinomi ampiamente invasivi sono solitamente tumori di grandi dimensioni.

Le lesioni benigne e maligne con pattern di crescita follicolare non possono essere distinte chiaramente con la citologia su un campione prelevato con ago-aspirato. La diagnosi di carcinoma follicolare si basa esclusivamente sulla dimostrazione di invasione capsulare e/o vascolare.

Tumori con invasione vascolare di qualunque entità possono mostrare segni di metastasi ematogena, anche se l’invasione interessa solo 1-2 vasi. Le sedi più comuni delle metastasi a distanza sono ossa, polmone, cervello e fegato. Inoltre sono state descritte rare metastasi dermiche.

Il trattamento consiste in una tiroidectomia totale, se non è stata già eseguita prima della diagnosi, successivamente si interviene con terapia radiometabolica per rimuovere eventuali residui microscopici di malattia. Molti FTC sono ben differenziati, quindi rispondono bene al trattamento con iodio radioattivo con aumento della sopravvivenza a lungo termine.

Varianti istologiche

Una delle varianti istologiche è quella a cellule chiare. L’FTC viene definito “a cellule chiare” se queste cellule rappresentano più del 50% delle cellule tumorali. Varianti a cellule chiare sono stati descritte in varie condizioni tiroidee, tra cui iperplasia adenomatosa, carcinoma papillare e midollare e FTC: nonostante queste varianti siano comuni, l’FTC a cellule chiare rappresenta <1% delle neoplasie tiroidee. Generalmente le cellule neoplastiche mostrano nuclei tondi o ovali uniformi con piccoli nucleoli. Non è stato rilevato pleomorfismo nucleare e le caratteristiche citoistologiche del PTC sono assenti.
Per i rari casi di FTC a cellule chiare meno differenziate, che potrebbero essere negativi alla tireoglobulina, l’uso combinato di anticorpi contro TTF-1 e PAX8 potrebbe essere utile dal punto di vista diagnostico.

Le altre varianti di FTC differiscono poco nell’istopatologia e molte di queste lesioni sono estremamente rare. Tra queste varianti, c’è quella con cellule ad anello con castone, le cui cellule contengono vacuoli intracellulari pieni di mucina e tireoglobulina. Poiché queste lesioni sono rare, la loro biologia non è ben compresa. L’accumulo di materiale mucinoso extracellulare è spesso associato a un pattern di crescita microcistico. Questi tumori devono essere distinti dall’adenocarcinoma mucinoso metastatico da altri siti, nonché dal carcinoma follicolare con cellule adipose, in cui sono presenti nidi di cellule adipose mature mescolate con gli elementi del carcinoma follicolare.

Altre lesioni estremamente rare sono FTC con un pattern glomeruloide, caratterizzato da un’architettura in cui i follicoli contengono ciuffi epiteliali rotondi o ovali che crescono al loro interno, imitando un glomerulo renale. Le cellule sono positive alla citocheratina e al TTF-1. La distinzione dal carcinoma anaplastico dipende da una blanda citologia delle cellule e dall’assenza di pleomorfismo, attività mitotica e necrosi. La distinzione da un artefatto postbiopsico di cellule fusate si basa sulla presenza di macrofagi carichi di emosiderina, cellule infiammatorie e emorragie recenti.

Un’altra variante, molto aggressiva, è rappresentata dal carcinoma follicolare a cellule di Hurtle, esso è la controparte maligna dell’adenoma e rappresenta il 2-3% dei carcinomi della tiroide. Rappresenta il 20% circa dei carcinomi follicolari. È diagnosticato di solito nel quinto decennio e di manifesta clinicamente in maniera non dissimile dal carcinoma follicolare.
Il carcinoma a cellule di Hürthle ha dimensioni maggiori rispetto alla sua controparte benigna ma con ampia variabilità. Il colorito è brunastro al taglio e la consistenza è solida, con aree necrotiche, emorragiche e cicatriziali più comuni che nell’adenoma. La multicentricità è rara. In base all’infiltrazione della capsula da parte delle cellule neoplastiche, si distingue:

• una forma minimamente invasiva, a basso grado, capsulato, difficilmente distinguibile dall’adenoma se non per le aree di infiltrazione neoplastica e per la permeazione dei vasi;
• una forma ampiamente invasiva, ad alto grado, in cui la capsula è infiltrata dagli elementi neoplastici talmente tanto da risultare quasi assente; quest’ultimo sottotipo, ha la caratteristica di invadere il tessuto tiroideo circostante sotto forma di propaggini nodulari in continuità tra loro e con la massa neoplastica da cui originano, a volte talmente distanti, da essere interpretati erroneamente come noduli indipendenti.

Citologicamente gli oncociti del carcinoma, sono molto simili a quelli dell’adenoma. In particolare, gli aspetti distintivi sono dati dalla presenza di cellule con aspetto cuboidale-alto o colonnare, dal rapporto nucleo/citoplasma a favore del nucleo, dai nuclei ipercromatici, da un aumento del numero delle mitosi, e dall’architettura solido/trabecolare o talvolta in nidi o insule.

La diffusione della neoplasia al tessuto tiroideo e peritiroideo è più comune che nel carcinoma follicolare classico, così come per le metastasi, che si localizzano prevalentemente al polmone, alle ossa, ed ai linfonodi regionali; queste ultime sono più frequenti che nel carcinoma follicolare classico, ma meno che nel carcinoma papillare. In alcuni casi, le metastasi sono tardive, per cui è necessario un follow-up a lungo termine.

Fonte: Anatomia patologica e correlazioni anatomo-cliniche (Mariuzzi).