I tumori tiroidei possono assumere diversi gradi di malignità. Il grado di alterazione va da una semplice iperplasia nodulare follicolare che può portare alla formazione di un adenoma follicolare (tumore benigno). Prima di arrivare al carcinoma follicolare (tumore maligno caratterizzato da superamento della capsula ed invasione vascolare), vi possono essere delle lesioni intermedie in cui l’invazione vascolare o capsulare non è inequivocabile. Queste lesioni vengono definite UMP (Uncertain Malignant Potential) o di incerto grado di malignità.
Quindi alcuni tumori tiroidei capsulati pongono difficoltà diagnostiche. L’incertezza è dovuta:
- Alle alterazioni nucleari se siano sufficienti a giustificare una diagnosi di carcinoma tiroideo papillare (PTC);
- Alla presenza di invasione capsulare o vascolare se siano sufficienti a giustificare una diagnosi di carcinoma follicolare della tiroide (FTC).
Per un tumore follicolare capsulato privo di caratteristiche nucleari del PTC, l’invasione capsulare può essere incerta, non inequivocabile, rendendo difficile determinare con sicurezza se la neoplasia rappresenti un adenoma follicolare o un carcinoma follicolare. L’attuale classificazione WHO conserva la definizione “tumore follicolare ad incerto potenziale di malignità”. Include inoltre casi con invasione vascolare sospetta.
La morfologia nucleare ha la precedenza sull’architettura e su altre caratteristiche istologiche nella diagnosi di PTC, indipendentemente dalla presenza o assenza di invasione capsulare o vascolare.
La valutazione delle caratteristiche nucleari è altamente soggettiva e la soglia per rendere una diagnosi di FV-PTC (variante follicolare PTC) varia notevolmente tra i patologi, con conseguente scarsa concordanza tra gli osservatori nella diagnosi.
Il Chernobyl Pathologists Group ritiene più appropriato riconoscere questa “zona grigia” nella diagnosi patologica piuttosto che classificare arbitrariamente i tumori capsulati ben differenziati, con un’architettura follicolare e le caratteristiche nucleari di PTC non completamente sviluppate, come decisamente maligni o sicuramente benigni.
Il termine “tumore ben differenziato ad incerto potenziale di malignità” è stato proposto per casi con cambiamenti nucleari di tipo PTC discutibili e con un’invasione sospetta o assente (AFIP 2014). Questi tumori, così come gli altri UMP possono essere trattati come carcinomi maligni oppure con trattamenti più conservativi.
L’International Endocrine Pathology Society ha rinominato i suddetti tumori come “neoplasia follicolare tiroidea non invasiva con caratteristiche nucleari simil-papillari”, rimuovendo la parola “carcinoma” dalla nomenclatura nel tentativo di ridurre il sovra-trattamento di questo tumore.
Nel WHO attuale, il termine “neoplasia follicolare tiroidea non invasiva con caratteristiche nucleari simil-papillari” comprende tumori follicolari capsulati non invasivi, precedentemente chiamati FV-PTC capsulati, e tumori ben differenziati ad incerto potenziale di malignità.
Caratteristiche anatomo-patologiche
I tumori tiroidei ad incerto potenziale di malignità sono tumori ad architettura follicolare capsulati o ben circoscritti con sospetta invasione capsulare o vascolare, indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di caratteristiche nucleari di tipo carcinoma papillare. Sono conosciute due forme: tumore follicolare ad incerto potenziale di malignità (FT-UMP) e tumore ben differenziato ad incerto potenziale di malignità (WDT-UMP).
- FT-UMP è un tumore capsulato o ben circoscritto composto da cellule follicolari ben differenziate, caratteristica nucleare del carcinoma papillare della tiroide (PTC) assente e con sospetta invasione capsulare o vascolare. È un tumore indeterminato tra adenoma follicolare e carcinoma follicolare.
- WDT-UMP è un tumore capsulato o ben circoscritto composto da cellule ben differenziate con cambiamenti nucleari di tipo PTC (atipie) ben sviluppati o parzialmente sviluppati e con invasione capsulare o vascolare discutibile.
A. Protrusione a uncino di cellule tumorali profondamente dentro, ma non completamente, nella capsula
B. Rigonfiamento a base ampia di cellule tumorali nella capsula che non si estendono oltre il margine esterno.
A. Crescita irregolare di cellule neoplastiche entro il compartimento vascolare del tumore capsulato.
B. Cellule tumorali strettamente mescolate con spazi vascolari del tumore capsulato.
Caratteristiche cliniche
I tumori ad incerto potenziale di malignità si presentano come noduli tiroidei, solitamente noduli singoli.
Macroscopica
L’aspetto generale è simile a quello dell’adenoma follicolare o del nodulo iperplastico. La misura è variabile, la maggior parte dei casi misura 1-3 cm e pochi casi > 4 cm. I noduli iperplastici nel parenchima circostante sono stati segnalati nel 40% dei casi e le tiroiditi linfocitarie nel 10-15%.
Microscopica
FT-UMP e WDT-UMP sono tumori tiroidei follicolari con pattern puri.
- FT-UMP: le cellule tumorali hanno nuclei rotondi che mancano delle caratteristiche nucleari di PTC.
- WDT-UMP: ci sono ben sviluppate alterazioni nucleari simil-PTC, con cambiamenti nella misura nucleare e nella forma (allargamento, sovrapposizione, affollamento, allungamento), irregolarità della membrana nucleare (contorni irregolari, solchi, pseudoinclusioni) e caratteristica cromatina chiarificata. Le alterazioni nucleari di tipo PTC di WDT-UMP si sovrappongono a quelle di neoplasia della tiroide follicolare non invasiva con caratteristiche nucleari simili a papillare.
La penetrazione capsulare tumorale è sospetta quando le cellule connesse con il nodulo principale del tumore invadono ma non completamente la capsula o sono identificate come nidi isolati confinati all’interno dello stroma fibroso. L’invasione capsulare deve essere distinta dai cambiamenti reattivi nella capsula indotti dalle procedure di aspirazione con ago sottile e dall’erniazione delle cellule tumorali a causa del taglio del campione prima della fissazione.
L’invasione vascolare è considerata sospetta:
- quando un nido di cellule tumorali a margini lisci situato all’interno di uno spazio vascolare manca di copertura endoteliale e trombo associato;
- quando un tumore si annida nella capsula fibrosa attorno a un vaso sanguigno.
Citologia
- WDT-UMP mostra nuclei ingranditi e pochi solchi nucleari, nessuna pseudoinclusione; i tumori generalmente cadono in una categoria diagnostica indeterminata (atipia di significato indeterminato, neoplasia follicolare, sospetto per carcinoma papillare).
- FT-UMP mostra caratteristiche citologiche de neoplasia follicolare (adenoma follicolare/carcinoma).
Immunofenotipo
- Le caratteristiche immunoistochimiche del FT-UMP sono simili a quelle dell’adenoma follicolare, del nodulo iperplastico e del carcinoma follicolare minimamente invasivo.
- WDT-UMP dovrebbe essere positivo per HBME1, galectina-3 e CK19 ma questi marker hanno utilità diagnostica limitata.
Profilo genetico
La presenza della mutazione nella famiglia RAS e la mancanza di mutazione BRAF V600E sono simili al profilo genetico della neoplasia follicolare.
I riarrangiamenti RET/PTC1 sono stati identificati in circa 10% di WDT-UMP, forse come eventi subclonali.
Il modello di espressione genica e il profilo microRNA sono eterogenei con caratteristiche intermedie tra noduli follicolari benigni e carcinoma papillare.
Prognosi e fattori predittivi
Per il tumore capsulato follicolare in cui l’invasione della capsula tumorale e/o le alterazioni nucleari di tipo PTC sono la sola evidenza istologica di neoplasia, il rischio di recidiva o di metastasi è molto basso.
Diversi studi non riportano metastasi nodali o a distanza, recidiva del tumore o decessi correlati al tumore.
In uno studio retrospettivo di 2.978 casi inizialmente diagnosticati come tumori/noduli benigni della tiroide, 5 casi hanno successivamente sviluppato metastasi a distanza: 2 di questi casi definiti FT-UMP (uno con sospetta invasione vascolare e l’altro con sospetta invasione del parenchima tiroideo).
Fonte: Anatomia patologica e correlazioni anatomo-cliniche (Mariuzzi).