L’X-fragile è la forma più comune di ritardo mentale ereditario, legato ad eredità mendeliana instabile (i caratteri ereditati tendono a mutare progressivamente nel corso delle generazioni: mutazioni dinamiche determinate da espansioni di triplette), con espressività variabile e ridotta penetranza.
L’assenza di FMRP innesca una sequenza di eventi il cui risultato finale è il fenotipo della sindrome e in primo luogo la sua manifestazione più tipica, ossia il ritardo mentale. La FMRP è una proteina che lega l’RNA, espressa soprattutto nel cervello e nei testicoli, che inibisce l’attività di altri geni ancora da identificare. Questa azione si svolge in particolare intensità a livello delle sinapsi in tutto il SNC, regolando verosimilmente la risposta al rilascio dei neurotrasmettitori a livello post-sinaptico e quindi la plasticità e la modulazione sinaptica del cervello, compreso l’ippocampo.
Una mutazione completa non insorge mai direttamente su un allele normale. È sempre necessaria una tappa intermedia, ossia il passaggio attraverso una premutazione, che si caratterizza per la presenza di un numero aumentato di triplette CGG, variabile all’incirca fra 55 e 200, che conferiscono all’allele un’aumentata instabilità e tendenza all’espansione. Questa modalità di trasmissione ereditaria fa sì che nelle famiglie in cui segregano la premutazione e la mutazione completa di FMR1, i casi di soggetti affetti tendano ad aumentare con il passare delle generazioni, fenomeno che prende il nome di paradosso di Sherman.
Gli alleli premutati non sono metilati, funzionano normalmente e garantiscono una sufficiente produzione di FMRP. I portatori di premutazione, sia maschi che femmine, non presentano dunque ritardo mentale.
L’instabilità delle premutazioni si manifesta specificamente nella meiosi femminile (non in quella maschile), per cui se una portatrice di premutazione trasmette alla propria discendente l’allele espanso vi è un’alta probabilità (tanto più alta quanto più grande è la premutazione) che questo si espanda ulteriormente fino a diventare un allele completamente mutato, metilato e quindi inattivo (mutazione completa).
In altre parole, maschi portatori di premutazione avranno figli maschi sani e figlie portatrici della stessa premutazione. Viceversa, femmine con premutazioni o mutazione completa hanno un rischio fino al 50% di generare figli con mutazione completa: se saranno maschi, avranno inevitabilmente la FXS, se saranno femmine risulteranno moderatamente affette solo in 1/3 dei casi circa. Questo fenomeno è dovuto ad un’inattivazione sbilanciata del cromosoma X che impedisce il meccanismo della compensazione.
Essere persone con la premutazione non significa avere la sindrome dell’X fragile. La ricerca più recente ha individuato alcune condizioni che potrebbero interessare alcune persone portatrici della premutazione. Tra queste:
- sindrome del Tremore e Atassia associata a X fragile (FXTAS), condizione che può insorgere in età avanzata (oltre i 50 anni di età) e che interessa prevalentemente i maschi.
- sindrome da Insufficienza Ovarica Prematura (POF) associata a X fragile (FXPOI), condizione che può manifestarsi con una ridotta o anomala attività ovarica.
Clinica
Nei maschi la sindrome si presenta con ritardo mentale di grado variabile, nella maggior parte dei casi medio-grave. Il ritardo mentale esordisce di norma come ritardo dello sviluppo psicomotorio, in particolare della deambulazione autonoma e del linguaggio. Il deficit cognitivo ha gravità variabile e può comprendere disturbi della memoria a breve termine e di lavoro, delle funzioni esecutive, del linguaggio e delle abilità visuo-spaziali e matematiche.
Il fenotipo comportamentale è caratterizzato da iperattività, difetto di attenzione, stato d’ansia ed instabilità dell’umore, fino a dei comportamenti aggressivi e simil-autistici come l’evitamento dello sguardo, movimenti stereotipi come per esempio l’agitare e battere le mani, mordere le mani, fobia sociale e difensiva tattile.
Il fenotipo fisico può essere molto sfumato, specie alla nascita e nella prima infanzia, quando si ha solo macrocefalia, modesto eccesso di peso e altezza, ipotonia muscolare e iperlassità articolare delle dita delle mani. Il maschio adolescente o adulto presenta di solito alta statura, macrocefalia relativa, viso lungo e stretto con fronte e mandibola prominenti, ridotta distanza fra gli occhi (ipotelorismo), ipoplasia della regione zigomatica, orecchie grandi (maggior rischio di otite), palato ogivale, aumento del volume testicolare (macrorchidismo) e persistente ipotonia muscolare generalizzata.
Anche le femmine possono presentare un fenotipo clinico, di solito più lieve di quello dei maschi e caratterizzato da sviluppo cognitivo ai limiti inferiori della norma, difficoltà di apprendimento scolastico, carattere timido e introverso, ansia sociale. Non ci sono di solito manifestazioni fisiche paragonabili a quelle dei maschi, salvo che nei casi più gravi.
Diagnosi
La diagnosi non si basa sul quadro clinico, in quanto i segni fisici possono essere lievi o assenti. Si basa, quindi, sull’analisi genetica di FMR1 eseguita su tutti i pazienti con deficit cognitivo o autismo.
Alla risonanza magnetica cerebrale si può notare una diminuzione del rapporto fra sostanza bianca e sostanza grigia, aumento di volume del nucleo caudato e dell’ippocampo, ipoplasia del verme cerebellare e conseguente ampliamento del IV ventricolo.
La diagnosi prenatale si basa sull’ibridazione con Southern Blot e sulla PCR sui villi coriali o sugli amniociti.
Trattamento
La presa in carico si basa sui sintomi e richiede un approccio multidisciplinare. Il trattamento farmacologico, con stimolanti e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI; per disturbi d’ansia e ossessivo-compulsivi) e agenti antipsicotici atipici (per l’autolesionismo, il comportamento aggressivo e l’autismo), deve essere associato alla logopedia, alla terapia occupazionale per l’integrazione sensoriale, a piani educativi individualizzati e ad interventi comportamentali.
Sono in fase di studio nuovi trattamenti mirati per la FXS (gli antagonisti dei recettori mGluR5, gli agonisti dei recettori GABA-A e GABA-B e la minociclina), che potrebbero modificare il decorso della FXS e migliorarne la prognosi.
Fonte: Genetica umana e medica.