Processi premaligni e maligni della cervice

Il cancro della cervice uterina e le sue lesioni precancerose sono distinti dalla maggior parte delle neoplasie trattate in oncologia in quanto hanno un agente eziologico ben identificato: il virus del papilloma umano (HPV). Tuttavia, l’HPV da solo non è sufficiente per lo sviluppo del cancro della cervice.

Eziopatogenesi

L’HPV è un virus che ha una preferenza per le cellule epiteliali della cervice uterina, in particolare nella zona di trasformazione, che è la regione più attiva in termini di replicazione cellulare a causa dei processi dinamici di estroflessione dell’epitelio cilindrico e riparazione da parte dell’epitelio squamoso.
Non tutti i ceppi di HPV sono oncogenici. I ceppi oncogenici più comuni nella popolazione generale sono il 16 e il 18, che sono responsabili fino al 70% dei carcinomi della cervice. Tuttavia, solo il 5-10% delle donne positive per questi ceppi virali ad alto rischio sviluppano lesioni pretumorali, mentre negli altri casi il sistema immunitario riesce a debellare il virus. Il restante 30% dei carcinomi è causato da sottotipi come il 45, 31, 33, 58 e 52, che hanno un rischio inferiore di sviluppare tumori maligni.
Altri ceppi di HPV a basso rischio, come il 6 e l’11, causano condilomi acuminati del perineo, che sono lesioni sopraelevate ma non progrediscono verso la malignità.

Quando l’HPV invade la cellula, può lasciare il suo DNA in forma di episoma, senza unirsi al genoma dell’ospite, oppure può inserirsi nel genoma dell’ospite e avviare il meccanismo di replicazione. Questo processo porta alla produzione delle proteine E6 ed E7, che interagiscono rispettivamente con le proteine soppressori tumorali p53 e RB. Questo segna l’inizio del processo di carcinogenesi.

È importante ricordare che l’HPV è responsabile non solo del cancro della cervice uterina, ma anche di altre neoplasie, come le neoplasie vulvari, vaginali, anali e alcune neoplasie della cavità orale.

Fattori di rischio

I fattori di rischio per lo sviluppo del cancro della cervice uterina possono essere suddivisi in due categorie: ambientali e l’infezione da HPV.

• Fattori di rischio ambientali:
  • Inizio precoce dell’attività sessuale;
  • Numero elevato di partner sessuali;
  • Gravidanze multiple;
  • Giovane età alla prima gravidanza;
  • Fumo di sigaretta;
  • Infezioni genitali;
  • Utilizzo di estro-progestinici (contraccettivi ormonali);
  • Basso stato socioeconomico;
  • Scarsa igiene sessuale;
  • Condizioni di immunodepressione.
• Infezione da HPV: è molto diffusa nella popolazione generale, superando l’80% di incidenza. Sebbene sia considerata una condizione necessaria, non è sufficiente da sola per lo sviluppo della neoplasia invasiva. L’organismo umano ha la capacità di eliminare naturalmente l’infezione da HPV nel 80% dei casi entro 1-2 anni dal primo contatto. Tuttavia, la presenza di fattori concomitanti come l’utilizzo di estro-progestinici, l’immunodepressione o altre infezioni sessualmente trasmesse crea le condizioni ottimali per la persistenza del virus. Il tempo medio tra l’infezione iniziale, lo sviluppo di neoplasia intraepiteliale di alto grado e il carcinoma invasivo è di circa 15 anni.

La vaccinazione contro l’HPV si è dimostrata molto efficace nella prevenzione del carcinoma della cervice uterina, soprattutto se somministrata prima dell’inizio dell’attività sessuale.
Attualmente, sono disponibili tre tipi di vaccini altamente immunogeni ed efficaci: il vaccino bivalente (Cervarix) protegge contro i tipi 16 e 18 (virus ad alto rischio), il vaccino quadrivalente (Gardasil) offre protezione anche contro i tipi 6 e 11 (genotipi a basso rischio responsabili dei condilomi) e il vaccino nonavalente (Gardasil 9) offre protezione contro i ceppi 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 e 58.
La vaccinazione è raccomandata per gli adolescenti di entrambi i sessi a partire dai 12 anni. La somministrazione dipende dall’età e dal tipo di vaccino utilizzato: due dosi a 0 e 6 mesi per i soggetti fino a 13 o 14 anni e tre dosi a 0, 1-2 e 6 mesi per i più grandi.
Non ci sono dati clinici sufficienti per raccomandare la vaccinazione durante la gravidanza.
L’obiettivo del piano vaccinale è l’immunizzazione di adolescenti di entrambi i sessi per massimizzare la protezione da tutte le patologie correlate all’HPV che possono essere prevenute attraverso la vaccinazione.

Screening e classificazione delle lesioni cervicali

Lo screening per il cancro della cervice uterina viene effettuato utilizzando due tipi di test: l’HPV DNA test e il Pap-test.

• HPV DNA test: questo test ha un alto valore predittivo negativo, il che significa che se una donna non è portatrice dell’HPV, è improbabile che sviluppi una neoplasia cervicale. Nelle donne con età superiore ai 30 anni, in molte regioni italiane, l’HPV DNA test è attualmente utilizzato come test di screening. Se il risultato è negativo, il test dovrà essere ripetuto ogni 5 anni. Nei casi positivi al test HPV, viene eseguito un Pap-test come ulteriore valutazione. Se il Pap-test risulta positivo, la donna dovrà sottoporsi a colposcopia.
• Pap-test: rimane il test di riferimento nella fascia di età compresa tra i 25 e i 30 anni e dovrebbe essere eseguito ogni tre anni. La sensibilità del Pap-test, che rappresenta la proporzione correttamente identificata delle donne affette (veri positivi), è intorno all’85%. Tuttavia, ha una minore precisione nel rilevare lesioni correlate all’adenocarcinoma. La specificità del Pap-test, che rappresenta la proporzione correttamente identificata delle donne sane (veri negativi), è valutata intorno al 95%.
  Secondo le campagne regionali di screening, il Pap-test ha una buona sensibilità (90%) se ripetuto almeno ogni 3 anni a partire dall’inizio dell’attività sessuale.
  L’implementazione del Pap-test come metodo di screening ha ridotto la mortalità per cancro della cervice uterina del circa 50%.
  Il Pap-test è un esame citologico che mira all’identificazione precoce di lesioni subcliniche chiamate SIL (Squamous Intraepithelial Lesion). Fornisce informazioni sull’adeguatezza del preparato, sulla normalità/anormalità del materiale raccolto, sulla presenza di infezioni o alterazioni non neoplastiche e sull’anormalità delle cellule epiteliali squamose.

La citologia e il test dell’HPV sono tecniche di screening e non sono mai diagnostiche. Qualsiasi alterazione citologica obbliga a praticare l’esame diagnostico della patologia cervicale, che è la colposcopia.

La nomenclatura citologica utilizzata è basata sulla classificazione di Bethesda e include diverse categorie di lesioni:

• L-SIL (lesione intraepiteliale squamosa di grado basso): corrisponde a cambiamenti cellulari lievi generalmente causati da infezioni autolimitanti da HPV. Include l’infezione da HPV, la displasia lieve e il CIN1.
• H-SIL (lesione intraepiteliale squamosa di grado elevato): indica cambiamenti premaligni e include la displasia moderata e grave (CIN2 – CIN3/CIS). Esiste anche una categoria H-SIL in cui l’invasione non può essere esclusa.
• ASCUS (cellule squamose atipiche dal significato incerto): indica la presenza di cellule squamose nel campione, ma senza certezza se siano maligne o meno.
• AGC (atipie ghiandolari dal significato incerto): sono lesioni che originano dalle cellule ghiandolari del canale cervicale o dell’endometrio. La loro incidenza è in aumento negli ultimi anni.
• AIS (adenocarcinoma squamocellulare in situ): corrisponde a un precursore di adenocarcinoma.
• Carcinoma squamocellulare: rappresenta la forma invasiva di carcinoma.

Passando dalla citologia all’istologia, la nomenclatura cambia e si utilizza il termine “neoplasie cervicali intraepiteliali” (CIN). Le lesioni CIN1 rappresentano infezioni transitorie dovute all’HPV, mentre le CIN2 e CIN3 sono considerate precursori di neoplasia.
La nuova classificazione dell’OMS suddivide le lesioni in due categorie: alto grado e basso grado. Le CIN1 sono di basso grado, le CIN3 sono di alto grado, e le CIN2 possono essere classificate in base alle modificazioni presenti nella lesione.

Diagnosi

La colposcopia è un esame di secondo livello che consente di visualizzare la cervice uterina attraverso una lente di ingrandimento. Questo permette di eseguire una biopsia mirata e un esame istologico accurato nella maggior parte dei casi. In situazioni in cui la biopsia non fornisce informazioni sufficienti sull’invasività o sulla caratterizzazione di un carcinoma microinvasivo, può essere necessaria una conizzazione.
In alcuni casi avanzati, il sospetto di neoplasia può essere basato solo sull’osservazione clinica, ma la diagnosi richiede comunque una conferma istologica.

Durante la colposcopia, è possibile individuare le zone sospette ad occhio nudo (come mosaici, punti basofili, ulcerazioni e leucoplasie) o utilizzando test specifici come il test di Schiller (colorazione della cervice uterina con iodio, dove le lesioni iodonegative sono sospette) o la colorazione acido acetica (dove le lesioni sospette appaiono bianche dopo la colorazione).

La colposcopia è considerata soddisfacente se consente di visualizzare la giunzione squamo-colonnare. Al contrario, se la giunzione non è visibile all’interno del canale endocervicale, la colposcopia non è soddisfacente. In tali casi, poiché la giunzione è una zona con alta replicazione cellulare e altamente suscettibile all’infezione da HPV, viene eseguita una raschiatura endocervicale per un esame citologico della zona.

Trattamento

Il trattamento delle lesioni pre-invasive della cervice uterina mira all’eliminazione delle lesioni potenzialmente evolutive e al riconoscimento di lesioni già invasive. Si basa su un trattamento escissionale conservativo, con trattamenti meno estesi preferiti per le donne di età inferiore ai 25 anni e per lesioni di dimensioni minori. Il trattamento può essere eseguito utilizzando lama fredda, ansa diatermica, laser CO₂ o ago a radiofrequenza.

Durante il trattamento escissionale, è importante ottenere margini di tessuto sano e ripristinare una nuova giunzione squamo-colonnare (GSC) che possa essere monitorata durante il follow-up cito-colposcopico.

Le linee guida per il trattamento delle specifiche lesioni pre-invasive sono le seguenti:

• CIN1: generalmente richiede solo un follow-up, poiché questa lesione regredisce spontaneamente nella maggior parte dei casi. Il rischio di CIN3+ occulto è basso e dipende principalmente dalla precedente citologia. È consigliato un follow-up a 12 mesi basato su cotesting (pap-test + test HPV), tranne che per le donne sotto i 25 anni per le quali è sufficiente una sola citologia. In caso di persistenza a 12 mesi, è consigliato il trattamento escissionale, specialmente dopo un risultato di H-SIL o ASC-H.
  Una colposcopia a 12 mesi è anche raccomandata.
• CIN2/3: generalmente richiede un trattamento escissionale. La distinzione tra CIN2 e CIN3 può essere difficile, quindi la diagnosi istologica di CIN2 (o CIN2-3 non meglio specificata) richiede comunque un trattamento escissionale. Tuttavia, nelle donne giovani, è accettabile un follow-up semestrale di colposcopia e citologia per 12 mesi, seguito da un trattamento escissionale in caso di persistenza.

Se la lesione è maligna e si tratta di cancro in situ, è sufficiente una conizzazione con i bordi liberi.

Fonte: Manuale di Ginecologia ed Ostetricia SSM