L’indagine PET/CT è un esame di imaging utilizzato in medicina nucleare ampiamente utilizzato negli ultimi anni nel settore oncologico. In particolare la PET con FDG è utile per la diagnosi, indirizzare la biopsia, stadiazione, ristadiazione, centratura per eventuali radioterapie, valutare la prognosi e la risposta alla terapia.
Valutazione pre-terapeutica: diagnosi e stadiazione
In generale, il ruolo della PET-FDG è tipicamente giustificato nella ristadiazione dei tumori, meno frequentemente nella stadiazione e solo raramente nella diagnosi differenziale. Attualmente, l’uso diagnostico della PET può essere suggerito per la caratterizzazione dei noduli polmonari solitari (SPN), per l’identificazione di tumori di origine sconosciuta (CUP) e della causa di febbre di origine sconosciuta (FUO).
Per quanto riguarda la prima indicazione, il suo ruolo dipende dalla capacità di aumentare l’accuratezza diagnostica nei pazienti che hanno precedentemente eseguito una TC; questo miglioramento è presente solo escludendo categorie con un’alta probabilità a priori di malattie benigne che determinano risultati falsi positivi, come la sarcoidosi e la tubercolosi. È importante ricordare che la PET-FDG può aumentare o diminuire la probabilità di neoplasia, ma non è sufficiente per definire da sola una diagnosi finale, richiedendo comunque un’analisi patologica.
La PET/CT total-body con FDG è stata utilizzata con successo per identificare i CUP delle istologie più comuni, come adenocarcinomi, carcinomi a cellule squamose e carcinomi scarsamente differenziati, e/o per individuare una causa oncologica, frequentemente dovuta a linfomi, in pazienti affetti da FUO.
Nonostante il suo ruolo limitato nella diagnosi, un uso “pre-terapeutico” della PET-FDG può essere suggerito, in presenza di un’alta probabilità di cancro, per molte motivazioni:
- una stadiazione più accurata rispetto a un approccio tradizionale;
- quando l’uso della PET-FDG è previsto nel follow-up, con l’obiettivo di rilevare metastasi e/o diagnosticare recidive locali, poiché è importante dimostrare una scansione positiva basale per giustificare l’uso della PET nel follow-up;
- per una valutazione prognostica, aiutando a definire meglio le strategie terapeutiche;
- come esame basale per valutare la risposta tumorale;
- per guidare una biopsia.
- per progettare un bersaglio biologico nella radioterapia.
L’indicazione all’uso dell’imaging PET per la stadiazione è decisamente supportata dalla letteratura per pochi tumori, in particolare il NSCLC e in casi selezionati di tumori della testa e del collo e del cancro esofageo, così come in alcuni casi di melanoma e linfoma.
Essendo comunque l’inclusione della PET-FDG in un percorso pre-terapeutico una responsabilità clinica dell’oncologo e dell’imaging diagnostico, che devono fare una valutazione costo-efficacia rispetto a procedure alternative, la PET-FDG non può essere giustificata in pazienti con sospetto di tumori altamente differenziati (come i carcinomi tiroidei o i NET), in donne con un carcinoma mammario primario precoce, essendo più efficace l’approccio tradizionale e la procedura del linfonodo sentinella (SLN) per la stadiazione, e in soggetti con melanoma, dove è anche suggerita la tecnica SLN per la stadiazione.
Assorbimento di FDG come guida per la biopsia e/o per definire il bersaglio nella radioterapia
Nei tumori strutturalmente eterogenei, l’assorbimento di FDG è maggiore nella parte più maligna della lesione, minore nei componenti differenziati e assente nelle aree necrotiche o fibrotiche. Pertanto, la PET-FDG può guidare una biopsia verso la parte più maligna del tumore, quando associata alla TC, che fornisce le coordinate spaziali per raggiungere correttamente il tessuto da biopsiare.
Per lo stesso motivo, la PET-FDG consente una migliore definizione del “bersaglio biologico” nella radioterapia. Questo è un risultato molto importante nella terapia oncologica, perché, grazie alla PET-FDG, è stato possibile ridurre significativamente l’estensione del bersaglio, escludendo le aree prive di tessuto neoplastico.
Non caratterizzabili metabolicamente alcuni subcentimetrici linfonodi ilo-mediastinici (gradiente inferiore al pool vascolare mediastinico).
Oggi, principalmente in presenza dei cosiddetti sistemi tomoterapeutici, che collegano strettamente PET/CT con strumenti radioterapici (incluso un sistema di gating respiratorio condiviso), l’immagine PET/CT con FDG può guidare la progettazione di un piano terapeutico personalizzato, fornendo un dosaggio più elevato alla parte più maligna del tumore, risparmiando il più possibile i tessuti normali. Un altro importante contributo della PET-FDG nella definizione del bersaglio biologico è dato dall’aumentata accuratezza diagnostica ottenibile rispetto alla sola TC. Ad esempio, in un paziente con cancro al polmone, un bersaglio mediastinico può essere evitato nonostante la presenza di linfonodi ingrossati, come rilevato dalla TC, che suggerisce un coinvolgimento neoplastico richiedendo l’inclusione di questo campo nel piano di trattamento. Utilizzando la PET-FDG, il bersaglio radioterapico può essere ristretto escludendo il mediastino, se i linfonodi ingrossati non mostrano concentrazione di glucosio. In questo caso, la probabilità di assenza di malattia neoplastica è molto alta, giustificando fortemente la programmazione di un piano di trattamento più favorevole. Infine, con la risposta terapeutica alla radioterapia che è più rapida rispetto a quella morfostrutturale, valutabile tramite TC, la PET/CT con FDG potrebbe aiutare a ridisegnare sequenzialmente il bersaglio biologico sulla base della ridotta area di assorbimento della FDG osservata nei controlli.
Assorbimento di FDG come indicatore prognostico
In generale, quando non si osserva un assorbimento di FDG a livello di una lesione, possiamo fare una diagnosi affidabile di malattia benigna, essendo anche possibile la presenza di un tumore maligno con una prognosi favorevole. In altre parole, come descritto sopra, un lieve o assente assorbimento può essere osservato in un piccolo gruppo di malignità, quando caratterizzate da un alto grado di differenziazione o da una crescita lenta, come accade nella maggior parte dei tumori tiroidei o nei NET. In questo gruppo di neoplasie, la PET-FDG può svolgere un ruolo prognostico quando si sospetta una dedifferenziazione, come può accadere nella ristadiazione. Ciò significa che non dobbiamo proporre la PET-FDG nella valutazione di un paziente sottoposto a chirurgia per un carcinoma tiroideo differenziato. Al contrario, un’indicazione giustificata per la PET-FDG è presente nello stesso paziente quando, nel follow-up, un aumento del valore plasmatico della tireoglobulina è accompagnato da un risultato negativo a una scansione total-body con radioiodio.
Un’informazione prognostica rilevante può anche essere trovata confrontando pazienti neoplastici con lo stesso istotipo. In questa categoria omogenea, un assorbimento maggiore individua un destino peggiore, supportando quindi la scelta di strategie terapeutiche più aggressive. Infatti, come descritto in precedenza, l’assorbimento di FDG nel tessuto canceroso è determinato, tra gli altri fattori, dai tassi di proliferazione tumorale, dall’aggressività e dal tasso di neoangiogenesi. Questa relazione è tuttavia non lineare, principalmente nei tumori a crescita rapida, essendo dipendente da molti parametri, inclusa una varia percentuale di metabolismo anaerobico e presenza di necrosi.
Valutazione post-terapeutica: ristadiazione
Il follow-up oncologico di routine include valutazione clinica, esami di laboratorio, imaging morfologico e marcatori tumorali. Nella maggior parte dei casi, la recidiva del cancro è suggerita da un aumento dei marcatori tumorali sierici, mentre le modalità di imaging tradizionali possono rimanere negative per lungo tempo. In presenza di marcatori aumentati e imaging convenzionale negativo o inconcludente, la PET con FDGè spesso in grado di individuare una recidiva locoregionale e/o metastasi a distanza, cambiando così la gestione clinica in un gran numero di pazienti.
L’utilità della PET con FDG nella ristadiazione è stata riportata in un ampio numero di tumori, tra cui seno, ovaio, testicolo, carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma, testa e collo, pancreas, esofago, stomaco e altri. In tutti questi tumori, in caso di risultati inconcludenti o di discordanza tra tecniche di imaging convenzionali e dati ematochimici, la PET-FDG deve essere proposta per identificare precocemente il cancro recidivante. Per un numero minore di malignità, come linfoma e cancro colorettale, la PET con FDG è stata suggerita come strumento sistematico nel follow-up.
La PET-FDG è efficace nella ristadiazione dei pazienti con tutti i tumori che mostrano un alto assorbimento di FDG alla scansione pre-terapeutica. Sebbene una maggiore sensibilità sia generalmente osservata nel rilevare metastasi a distanza rispetto a procedure alternative, la diagnosi di recidiva può essere più difficile. Principalmente in una valutazione precoce, una differenziazione dagli esiti post-terapeutici non è sempre facile, determinando cambiamenti patologici e funzionali simili a quelli connessi con la persistenza di una piccola quantità di tumore residuo o con una precoce comparsa di recidiva. La PET-FDG dovrebbe essere utilizzata nella ricerca di una recidiva locale solo nei pazienti che mostrano un assorbimento di FDG prima della terapia. In questo senso, sebbene non sia obbligatoria, una scansione PET-FDG pre-terapeutica dovrebbe essere suggerita, almeno nei pazienti con un’alta probabilità di utilizzare la PET-FDG nel follow-up, come nel linfoma. La malattia recidivante, a causa della tendenza a perdere caratteristiche differenziate, è generalmente caratterizzata da un assorbimento di FDG più elevato rispetto al tumore primario. Pertanto, a causa della sua maggiore malignità, un tumore recidivante dovrebbe essere individuato anche quando di piccole dimensioni; tuttavia, la sua evidenza può essere condizionata da condizioni sfavorevoli, come un aumento del background determinato anche da condizioni fisiologiche e parafisiologiche associate a una maggiore permeabilità, processo di guarigione delle ferite e reazione infiammatoria benigna.
Ancora più che nella fase pre-terapeutica, l’affidabilità di una diagnosi di recidiva deve essere rafforzata dal contributo complementare fornito dalla TC. L’accuratezza diagnostica cresce con il tempo, diventando più affidabile a partire da 6 mesi dopo l’intervento chirurgico o altri interventi terapeutici maggiori. Quando necessario, cioè in presenza di un’alta probabilità di recidiva, la PET-FDG potrebbe essere eseguita anche prima dei 6 mesi, principalmente a causa di un alto valore predittivo negativo. Infatti, non vi è assorbimento di FDG in assenza di cellule cancerose vitali, cioè in necrosi e/o fibrosi. Nei pazienti oncologici che mostrano un assorbimento di FDG al controllo pre-terapeutico, una scansione PET negativa nel follow-up può escludere con affidabilità la recidiva. Al contrario, come è stato ripetuto più volte, l’opposto non è sempre vero: nella ristadiazione l’assorbimento di FDG non è necessariamente determinato dalla recidiva, a causa di possibili risultati falsi positivi, che diminuiscono quando si valutano attentamente i dati complementari della TC.
Risposta alla terapia
La chemioterapia è attualmente il trattamento di scelta per molti pazienti affetti da malattie oncologiche come linfomi o vari tumori solidi metastatici, tra cui seno, colon-retto, ovaio, polmone e altri. La chemioterapia è spesso combinata con chirurgia e/o radioterapia, essendo utilizzata anche da sola in diversi casi, principalmente quando si tratta di uno stadio più avanzato.
Tradizionalmente, i cambiamenti strutturali nel volume del tumore sono utilizzati per valutare l’azione terapeutica come endpoint surrogato per altre misure di beneficio clinico, come il periodo libero da malattia e la sopravvivenza globale. Inoltre, nella pratica quotidiana, i clinici sono propensi a utilizzare i cambiamenti di volume, come evidenziato da TC, RM e US, per modificare l’approccio terapeutico. Poiché i cambiamenti nel metabolismo tissutale si verificano prima delle modifiche morfologiche, le variazioni nell’assorbimento di FDG sono sempre più frequentemente utilizzate per valutare la risposta del tumore alla terapia.
La moderata e diffusa iperfissazione a livello osteomidollare è invece in prima ipotesi ascrivibile ad attivazione midollare da rebound post-chemioterapia.
Un esempio tipico è nei linfomi maligni, dove l’imaging anatomico dopo il completamento della terapia spesso rivela masse residue che potrebbero rappresentare sia malattia persistente che tessuto fibrotico. L’identificazione della malattia residua dopo radio- o chemioterapia influenza chiaramente le opzioni di trattamento successive. I risultati positivi della FDG-PET dopo il completamento della terapia nei pazienti affetti da linfoma sono un forte predittore di recidiva, mentre uno studio PET negativo si è dimostrato un eccellente predittore di una prognosi favorevole. Diversi studi hanno già dimostrato l’utilità della PET-FDG per la valutazione della risposta durante il trattamento. L’identificazione precoce dei pazienti con linfoma resistenti alla chemioterapia fornisce una base per strategie di trattamento alternative. Esperienze multi-trial e stretta interazione tra alcuni dei più autorevoli esperti internazionali in onco-ematologia hanno permesso la proposta e l’utilizzo clinico di protocolli condivisi, definiti per consenso, utilizzando la PET intermedia come marker efficace da eseguire dopo un numero definito di cicli.
Purtroppo, sia a causa di una maggiore variazione dell’istotipo e del numero di strategie terapeutiche, sia probabilmente per difficoltà nel raggiungere un consenso internazionale, non è ancora stata trovata una strategia condivisa per definire protocolli standardizzati per la PET intermedia nella valutazione della risposta precoce del tumore nei tumori solidi. Tuttavia, essendo evidente che la valutazione della risposta mediante cambiamenti nelle dimensioni del tumore (utilizzando l’imaging convenzionale) richiede un periodo più lungo ed è frequentemente meno accurata dei cambiamenti nel metabolismo, la PET-FDG è stata proposta ed è sempre più utilizzata per un’individuazione precoce dei non responder.
La PET può prevedere la risposta del tumore dopo pochi cicli di chemioterapia in diversi tumori solidi. Risultati utili sono stati ottenuti nel cancro al seno metastatico, rendendo la PET-FDG anche uno strumento valido per la stratificazione prognostica, nei pazienti con NSCLC di stadio III e IV, solitamente trattati con chemioterapia o chemioradioterapia, nella gestione del cancro rettale localmente avanzato, sottoposto a chemioradioterapia prima della chirurgia.
L’importanza della PET-FDG nella valutazione della risposta alla chemioradioterapia neoadiuvante, grazie alla sua capacità intrinseca di identificare precocemente i cambiamenti nel comportamento del tumore, è stata sottolineata in molti articoli. La PET con FDG è stata riportata come superiore alla TC e alla RM nella previsione precoce della risposta patologica al trattamento pre-operatorio. Risultati utili, sebbene talvolta più difficili da interpretare, a causa di un possibile aumento benigno reattivo precoce nell’assorbimento di FDG, possono essere ottenuti anche nella valutazione della risposta del tumore nei pazienti sottoposti a radioterapia.
L’utilità della PET in questo contesto è destinata ad aumentare ulteriormente con la diffusione della terapia mirata. Ad esempio, uno dei principali meccanismi di comunicazione tra le cellule è il legame di ligandi polipeptidici ai recettori di superficie cellulare dotati di attività tirosin-chinasica (TK). Sebbene molte azioni di questi recettori coinvolgano processi fisiologici, la perturbazione del segnale TK può portare a una trasformazione maligna. Negli ultimi decenni, questi network di segnalazione sono stati studiati in dettaglio e infine sono stati prodotti agenti mirati a molecole chiave. Questi strumenti farmacologici sono rapidamente diventati parte della cura standard per tumori comuni come seno, colon-retto, ovaio, polmone e testa e collo. Attualmente molti agenti multi-target sono stati introdotti e hanno dato risultati promettenti; nuovi e probabilmente ancora più efficaci agenti per una terapia personalizzata sono in fase di sviluppo. Fino ad ora, nessun predittore di risposta alla terapia mirata è stato completamente validato; tuttavia, la selezione dei pazienti che probabilmente beneficeranno degli inibitori TK è obbligatoria non solo per ragioni cliniche ma anche economiche: essendo questa terapia molto costosa, deve essere riservata solo ai pazienti in cui una valutazione precoce della risposta tumorale efficace può essere dimostrata. In questo senso, l’imaging molecolare con PET potrebbe essere proposto come strumento per reclutare questi individui.
Sebbene molti risultati positivi siano già stati ottenuti, alcune questioni, come quelle riguardanti una previsione precoce di una “risposta completa”, devono essere ulteriormente studiate. Questo problema sembra più difficile da risolvere nei pazienti affetti da tumori solidi; la difficoltà aumenta in caso di neoplasie policlonali e/o dedifferenziate, mostrando diversi bersagli e quindi una risposta tumorale eterogenea. In questo senso, la definizione di trial multicentrici condivisi dai principali gruppi è importante per individuare strategie specifiche in cui la PET/CT potrebbe fornire risposte affidabili nella valutazione della risposta tumorale. Parallelamente agli studi che analizzano i pazienti sottoposti a chemioterapia, è necessaria una ulteriore valutazione per definire protocolli utili nella valutazione della risposta tumorale alla radioterapia e/o alle nuove terapie mirate.
Fonte: Atlas of Pet-ct: A Quick Guide to Image Interpretation.