Le cellule cancerose sono generalmente caratterizzate da un aumento del metabolismo del glucosio rispetto a quelle normali. In particolare, la malignità è frequentemente associata alla comparsa di nuovi fenotipi con una maggiore espressione di trasportatori di glucosio, un aumento del tasso di proliferazione cellulare, sintesi proteica e del DNA, e neoangiogenesi anarchica. Tutte queste condizioni determinano un significativo aumento dell’assorbimento di glucosio, come carburante necessario per rispondere alle nuove richieste di energia, prodotta principalmente attraverso la glicolisi anaerobica. L’assorbimento e la biodistribuzione di FDG nei tumori sono quindi influenzati da molti parametri come l’aumento del turnover del glucosio, l’espressione dei trasportatori di glucosio e l’attività dell’esochinasi, essendo anche dipendenti (attraverso meccanismi non specifici, indipendenti dalla trasformazione neoplastica) dall’aumento del numero di divisioni cellulari e/o da un metabolismo iperattivo.
Assorbimento di FDG nei tumori
La grande maggioranza dei tumori maligni mostra un aumento dell’assorbimento di FDG.
L’assorbimento di FDG è influenzato dalla “malignità biologica”, cioè da fattori come il tasso di crescita, l’ipossia e l’istopatologia riguardanti sia l’istotipo che il grado. Un assorbimento intenso è più frequentemente osservato in linfomi, melanomi, tumori del colon-retto, esofagei e della testa/collo, NSCLC e, più in generale, nei tumori di alto grado.
Una minoranza di tumori può presentare un assorbimento di FDG basso o assente. Questo pattern dipende principalmente dalla differenziazione, come evidente dall’assenza di assorbimento di FDG nella grande maggioranza delle lesioni in pazienti con carcinoma tiroideo ben differenziato o tumori neuroendocrini (NET). Un basso e/o assente assorbimento di FDG è anche frequentemente osservato in epatocarcinomi di basso grado, anche a causa della presenza di una maggiore attività della glucosio-6-fosfatasi che risulta in un basso assorbimento di FDG, nei tumori caratterizzati da un basso tasso di crescita come il cancro alla prostata, nei tumori caratterizzati da caratteristiche funzionali come la produzione di mucina, o in una particolare morfologia tumorale, come può essere osservato nel cancro ovarico primario, frequentemente costituito da ampie porzioni cistiche.
Assorbimento di FDG come indicatore prognostico
Nei tumori con una maggiore prevalenza di lesioni normalmente non concentranti, come i NET e i carcinomi tiroidei o epatici, una alta concentrazione di FDG definisce una prognosi peggiore rispetto ai pazienti che non mostrano assorbimento.
Allo stesso modo, in una grandissima maggioranza di tumori, confrontando in una singola categoria tutti i pazienti con lo stesso istotipo, un assorbimento maggiore individua un destino peggiore. Infatti, è stato dimostrato che l’assorbimento di FDG nel tessuto canceroso è determinato, tra gli altri fattori, dai tassi di proliferazione tumorale, aggressività e tasso di neoangiogenesi. Tuttavia, questa relazione non è lineare, principalmente nei tumori a rapida crescita, essendo dipendente da molti parametri, inclusa la diversa percentuale di metabolismo anaerobico e la presenza di necrosi.
Assorbimento di FDG come identificatore di recidiva
La malattia recidivante, a causa della perdita delle caratteristiche differenziate, è generalmente caratterizzata da un assorbimento di FDG più elevato rispetto al tumore primario.
Non c’è assorbimento di FDG in assenza di cellule cancerose vitali e quindi in presenza di necrosi e/o fibrosi.
Nella maggior parte dei pazienti oncologici, in cui si osserva un assorbimento di FDG alla diagnosi e/o al controllo pre-terapeutico, una PET negativa al follow-up può escludere con affidabilità la recidiva rispetto alla fibrosi e/o necrosi post-terapeutica. Il contrario non è sempre vero, cioè, al follow-up l’assorbimento di FDG non è necessariamente determinato da una recidiva locale, a causa di possibili risultati falsi positivi.
Assorbimento di FDG come guida per la biopsia e/o per definire il target nella radioterapia
Nei tumori eterogenei, l’assorbimento di FDG è più elevato nella parte più maligna della lesione, essendo inferiore nelle componenti più differenziate e assente nelle aree necrotiche o fibrotiche. Pertanto, la PET-FDG può guidare una biopsia verso la parte più maligna del tumore.
Per lo stesso motivo, la PET-FDG consente una migliore definizione del “target biologico” nella radioterapia. L’immagine PET/CT può guidare la progettazione di un piano terapeutico personalizzato, dando un dosaggio più elevato alla parte più maligna del tumore, riducendo le radiazioni ai tessuti normali.
Variazione dell’assorbimento di FDG come marker precoce di risposta alla terapia
L’assorbimento di glucosio diminuisce rapidamente dopo un’azione terapeutica efficace, rimanendo invariato e/o aumentando nei non responder. Pertanto, l’assorbimento di FDG può essere un marker precoce della risposta terapeutica nei tumori rispetto alle informazioni fornite da TC, ecografia e risonanza magnetica, che rilevano variazioni tardive nelle dimensioni e nella struttura, a volte meno affidabilmente collegate all’efficacia terapeutica. Questo vantaggio della FDG è stato già dimostrato in molti pazienti sottoposti a chemioterapia (e a radioterapia, sebbene in questi casi l’analisi possa essere più complessa). Una più ampia e approfondita esperienza sull’utilità clinica possibile in oncologia, includendo tutti gli istotipi, definendo meglio i tempi di valutazione e la capacità di prevedere anche la risposta alla radioterapia, è in fase di valutazione. Importanti risultati sul ruolo di uno “studio PET intermedio” sono già stati raggiunti nei linfomi. Prospettive interessanti sono connesse alla valutazione della risposta tumorale in nuovi trattamenti citostatici (e non citoriducenti), in cui le procedure radiologiche standard, come RECIST, possono presentare problemi maggiori.
Risultati falsi positivi dovuti all’assorbimento di FDG in malattie benigne
L’FDG può accumularsi nei globuli bianchi attivati e nei macrofagi. Pertanto, può concentrarsi a livello di processi infiammatori attivi, sia infettivi che non infettivi.
La maggior parte delle lesioni benigne non presenta assorbimento di FDG, risultando quindi distinguibili da quelle maligne nella grande maggioranza dei casi.
Una minoranza di lesioni benigne può mostrare un assorbimento di FDG, generalmente con un’entità inferiore rispetto ai tumori maligni. La presenza di risultati falsi positivi può creare problemi soprattutto nella diagnosi (e stadiazione), essendo meno critica nel restaging e nel follow-up. Particolare attenzione deve essere prestata nei casi di sospetta recidiva locale, principalmente nei casi analizzati troppo presto dopo un intervento terapeutico importante. In questi casi, i risultati falsi positivi possono essere dovuti a una reazione infiammatoria, un’infezione e/o un tessuto in fase di guarigione attiva.
È necessario essere molto cauti nell’utilizzare la PET-FDG per una diagnosi primaria, principalmente nei pazienti con un’alta prevalenza di condizioni infiammatorie o granulomatose (come tubercolosi, sarcoidosi, asbestosi).
L’assorbimento di FDG può essere presente a livello della guarigione delle ferite (in generale fino a 6 mesi), nella reazione infiammatoria dopo radioterapia, nella linfadenopatia benigna associata o nelle infezioni, nell’atelettasia polmonare e nell’effusione pleurica, e nell’iperplasia timica reattiva (a volte presente nei giovani pazienti dopo chemioterapia). Immagini dubbie possono anche essere dovute a condizioni patologiche come gastrite, reflusso gastroesofageo, diverticolite, malattia infiammatoria intestinale, ascesso, ernia iatale e fibromi uterini benigni. Critico può essere, per possibili errori nella diagnosi delle metastasi ossee, l’assorbimento determinato da fratture in guarigione benigna o artropatie. Un aumento diffuso a livello del midollo osseo (e/o della milza) può essere osservato dopo la somministrazione di fattore stimolante le colonie di granulociti.
Utilità della FDG nelle malattie benigne
I falsi positivi e falsi negativi in oncologia rappresentano solo una percentuale molto bassa dei risultati della PET-FDG, in caso di indicazione appropriata, va evidenziato che l’assorbimento di FDG può anche determinare utili indicazioni cliniche nelle malattie benigne.
Ad esempio, la PET-FDG è una procedura di prima linea nella diagnosi della febbre di origine sconosciuta (FUO), a causa della necessità della massima sensibilità per rilevare lesioni occulte, non negativamente controbilanciata da una bassa specificità. Ciò significa che, con la maggior parte delle FUO dipendenti da tumori a lenta crescita o infiammazione/infezione, molti dei siti patologici possono essere individuati come punti caldi di FDG, sebbene sia richiesta una ulteriore diagnosi differenziale di malignità.
Altre informazioni utili possono essere ottenute nel definire l’attività in molte malattie infiammatorie, per rilevare placche aterosclerotiche attivate nei grandi vasi, per determinare la presenza di una reazione nell’area circostante dispositivi protesici, a volte per definire meglio le malattie autoimmuni, ecc. Queste informazioni possono essere molto utili nei pazienti affetti da malattie croniche, che possono richiedere terapie tossiche solo in presenza di una condizione patologica attiva.
Diagnosi differenziale utilizzando la PET-FDG in oncologia
Per aumentare le informazioni acquisite attraverso l’analisi visiva, possono essere utilizzati metodi quantitativi e/o semiquantitativi. Sebbene siano state proposte procedure quantitative precise e rigorose, l’unica attualmente nella routine clinica è il cosiddetto SUV.
Bisogna tenere conto che tutte le tecnologie più avanzate, come il gating respiratorio e/o le camere PET completamente digitalizzate, possono aumentare i valori di SUV, ma senza migliorare la diagnosi differenziale. Infatti, ad esempio, l’aumento di un SUV sia nei noduli polmonari solitari (SPN) benigni che maligni determina la necessità di aumentare la soglia di discriminazione di 2.5 suggerita in condizioni standard.
Alcuni suggerimenti per individuare insidie e artefatti, evitando errori
Le captazioni patologiche sono più tipicamente asimmetriche. Un assorbimento simmetrico è più frequentemente normale e/o dovuto a patologie benigne.
È molto importante riconoscere le circostanze parafisiologiche e patologiche che determinano una distribuzione alterata di FDG. La presenza di cateteri e altri strumenti chirurgici e medici deve sempre essere raccolta in anamnesi. Bisogna prestare grande attenzione nel riconoscere la contaminazione radioattiva.
La distribuzione di FDG può dipendere dall’età e/o da condizioni fisiologiche e parafisiologiche. Ad esempio, un assorbimento timico e/o testicolare, principalmente quando bilaterale, può essere normale in pediatria, risultando patologico negli adulti. Allo stesso modo, un lieve assorbimento nel seno e nel sistema genitale può essere presente nelle giovani donne, dipendente dal ciclo mestruale. Al contrario, un assorbimento simile è altamente sospetto nella fase postmenopausale.
È molto importante conoscere gli effetti dell’assorbimento di FDG in molte situazioni come digiuno, glicemia, insulina, idratazione, freddo (sul grasso bruno) e attivazione motorio-sensoriale. È molto importante controllare il paziente per la presenza di oggetti metallici e altri strumenti attenuanti, come pacemaker, monete e chiavi. L’effetto dei mezzi di contrasto radiologici sull’attenuazione deve essere ben conosciuto.
Possiamo concludere ricordando che per evitare errori è obbligatorio avere un’anamnesi accurata e una valutazione rigorosa non solo delle immagini PET, ma anche delle immagini TC.
Esempi di fisiologica e parafisiologica captazione di FDG
Nella seguente galleria vengono riportate immagini acquisite in soggetti che mostrano una distribuzione normale e/o parafisiologica di FDG. Vengono mostrati casi relativi ad alcune delle più importanti cause di errore ed artefatti.
Distribuzione normale del FDG.
L’assorbimento miocardico è piuttosto imprevedibile poiché dipende da diversi fattori, probabilmente il più importante è il digiuno.
Lieve assorbimento all’inserzione del muscolo genioglosso e sulle tonsille palatine.
Attività del pool ematico dei grossi vasi.
L’assorbimento aspecifico ilare polmonare bilaterale può essere osservato abbastanza frequentemente, forse correlato ad un’infiammazione aspecifica. Deve essere considerato con particolare attenzione per evitare un referto errato: di solito è tenue e simmetrico.
Captazione aspecifica del capezzolo.
Il tessuto mammario e i capezzoli mostrano frequentemente un debole assorbimento. Questo dovrebbe essere considerato fisiologico, dato che non si osserva alcuna area di intenso e focale assorbimento.
Captazione di FDG dovuta al granuloma odontogeno.
Aumento della captazione di FDG nella tiroidite. Le lesioni infiammatorie sono cause ben note di aumento della captazione di FDG; un sito frequente di infiammazione cronica sconosciuta è la ghiandola tiroidea.
La PET mostra una moderata e diffusa captazione di FDG a livello della ghiandola tiroidea, coerente con la tiroidite. Sebbene di solito la PET-FDG venga utilizzata per identificare malignità, una captazione omogenea, diffusa e di grado variabile di FDG nella tiroide può essere eloquente nel suggerire una malattia tiroidea benigna.
Debole e diffuso assorbimento di FDG che coinvolge il tessuto tiroideo ingrandito nel mediastino (gozzo). Condizioni benigne, come il gozzo, possono presentare un debole assorbimento di FDG. L’intensità e la distribuzione di FDG, insieme agli esami ematici e all’anamnesi, dovrebbero guidare ad una diagnosi corretta.
Focale assorbimento di FDG nel nodulo tiroideo. Il cancro tiroideo occulto è un reperto occasionale durante gli esami di imaging per altre indicazioni. Sebbene la maggior parte dei noduli sia benigna, in presenza di reperti focali sospetti sono necessarie ulteriori indagini (in questo caso si è trattato di un cancro maligno all’agoaspirato).
Intenso assorbimento di FDG dovuto a un intervento di ricostruzione con lembo in un paziente con un tumore del testa-collo.
Le lesioni infiammatorie sono cause ben note di aumento dell’assorbimento di FDG; in molti casi, una valutazione attenta della storia del paziente e l’attenzione alle immagini TC possono aiutare ad evitare referti falsi positivi.
Nelle immagini in alto si osserva un’ernia iatale intensamente captante l’FDG. In basso un’ernia iatale a con debole assorbimento di FDG.
Assorbimento di FDG nel grasso bruno. Il grado di assorbimento può essere variabile e talvolta asimmetrico, e non è facile da identificare in posizioni insolite. La PET/CT è estremamente utile per localizzare l’assorbimento nell’area di densità del grasso.
Durante l’anamnesi è fondamentale chiedere al paziente se negli ultimi mesi ha avuto fratture, incidenti o cadute per inquadrare meglio eventuali captazioni.
Alcuni processi benigni dei tessuti molli possono mostrare un aumento dell’assorbimento di FDG; la PET/CT è molto utile per identificare anomalie anatomiche e caratterizzare le lesioni benigne.
I depositi di talco producono aree di elevato assorbimento di FDG a causa dell’infiammazione indotta dal talco.
L’ipertrofia lipomatosa del setto interatriale mostra un elevato assorbimento di FDG. Non dovrebbe essere interpretata erroneamente come una lesione maligna.
Nodulo solido con elevato assorbimento di FDG dietro l’impianto mammario.
Sebbene la PET-FDG abbia un’elevata accuratezza nella rilevazione della recidiva tumorale, bisogna ricordare che anche entità benigne possono mostrare un elevato accumulo di FDG. In questo caso, l’intenso assorbimento era dovuto a un granuloma di silicone dietro l’impianto mammario.
L’assorbimento di FDG è probabilmente intenso in presenza di gastrite clinicamente evidente. Nelle malattie infiammatorie, l’assorbimento è solitamente diffuso in tutto lo stomaco: in caso di assorbimento focale, possono essere raccomandate ulteriori indagini.
La chirurgia influenza l’assorbimento di FDG a causa dei processi infiammatori. L’aumento dell’assorbimento è quasi costante per diversi mesi a livello della cicatrice, ma anche vicino al letto chirurgico. Pertanto, potrebbe essere difficile identificare la recidiva locale della malattia entro pochi mesi dall’intervento.
Anche se la PET con FDG ha un’alta precisione per la rilevazione delle lesioni tumorali, bisogna ricordare che anche entità benigne possono mostrare un elevato accumulo di FDG. In questo caso, l’intenso assorbimento era dovuto alla colecistite.
La diverticolite può mostrare un elevato assorbimento di FDG.
I modelli e il grado di captazione del FDG nel colon possono aiutare a guidare la diagnosi; una captazione nodulare-focale alta di FDG nel colon può essere correlata a tessuto tumorale e dovrebbe essere ulteriormente investigata con una colonscopia. Un modello di captazione diffusa di, indipendentemente dal grado, è solitamente correlato a reperti normali, mentre una captazione segmentale alta (come nell’immagine) può implicare una condizione infiammatoria che richiede ulteriori studi diagnostici di follow-up.
Intensa captazione di FDG nell’intestino dovuta all’uso di metformina.
L’assorbimento intestinale di FDG indotto dalla metformina può ostacolare la valutazione dell’intestino. La metformina dovrebbe essere sospesa almeno 48 ore prima dell’imaging PET.
Assorbimento focale di FDG nella regione anale.
Molte cause diverse possono determinare l’assorbimento di FDG nella regione anale, come l’attività muscolare, l’attività dello sfintere e la stitichezza. Anche le emorroidi, come in questo caso, possono essere considerate una possibile causa di un focale ed elevato assorbimento di FDG.
L’escrezione urinaria di FDG non consente di indagare accuratamente le lesioni renali. Le immagini TC a bassa dose dell’imaging PET/CT devono essere valutate attentamente per l’identificazione delle alterazioni anatomiche renali.
Lesione pelvica ipodensa che non capta FDG.
Le cisti ovariche sono di frequente riscontrate incidentalmente in donne asintomatiche tramite imaging e sono solitamente un reperto fisiologico (relativo all’ovulazione). Va ricordato che le cisti ovariche possono essere borderline (a basso potenziale maligno) o maligne.
Sebbene la PET-FDG abbia un’alta accuratezza nella rilevazione delle lesioni tumorali, va ricordato che anche entità benigne possono mostrare accumulo di FDG. In questo caso, l’assorbimento di FDG era dovuto a una lesione ossea benigna (encondroma).
Fonte: Atlas of Pet-ct: A Quick Guide to Image Interpretation.