La terapia con radio-iodio delle malattie benigne della tiroide

Condizioni benigne tiroidee quali malattia di Graves (gozzo tossico diffuso), gozzo tossico o non tossico e nodulo tiroideo iperfunzionante solitario possono essere trattate con iodio-131 (¹³¹I).

La somministrazione orale di ¹³¹I è stata utilizzata per trattare condizioni benigne della ghiandola tiroidea sin dagli anni ’40 in pazienti con ipertiroidismo, che è una conseguenza dell’azione eccessiva degli ormoni tiroidei. Le cause dell’ipertiroidismo includono:

• ipertiroidismo autoimmune precedentemente chiamato gozzo tossico diffuso (malattia di Graves);
• nodulo tiroideo iperfunzionante solitario;
• gozzo multinodulare tossico (malattia di Plummer);
• tiroidite silente;
• tiroidite subacuta dolorosa.

Le prime tre entità costituiscono una chiara indicazione per il trattamento con radioiodio, mentre la tiroidite silente e la tiroidite subacuta non sono mai trattate con radioiodio.

Anche pazienti con un voluminoso gozzo non tossico (NTG) eutiroidei possono beneficiare di una riduzione del volume tiroideo.

Opzioni di trattamento per l’ipertiroidismo e il gozzo non tossico

I farmaci antitiroidei (ATD) e la terapia con radioiodio sono entrambe opzioni utili per il trattamento dell’ipertiroidismo. La chirurgia è preferibilmente eseguita in pazienti selezionati con gozzo nodulare o malattia di Graves recidivante, in quelli con sospetto di malignità e quando vi è una compressione severa delle strutture vicine o una necessità di efficacia immediata, ad esempio in quelli con gravi effetti avversi degli ATD.

Sebbene gli ATD come propiltiouracile e metimazolo o carbimazolo possano normalizzare le concentrazioni sieriche di T4 libero, T3 libero e TSH, la recidiva della tireotossicosi dopo la cessazione della terapia è superiore al 90% per il gozzo multinodulare e circa il 40-50% nei pazienti con malattia di Graves. Questa differenza è evidente, poiché nell’ipertiroidismo non immune non vi è possibilità di inibizione permanente della produzione di ormoni tiroidei, che è attivata da mutazioni somatiche. Inoltre, il trattamento con ATD non è privo di rischi di reazioni avverse, tra cui eruzioni cutanee minori e, in rari casi, agranulocitosi ed epatite; il successo di questa terapia dipende in gran parte dalla compliance del paziente.

Il radioiodio è nella maggior parte dei casi il trattamento di prima linea per i noduli tiroidei iperfunzionanti solitari, o può essere somministrato se l’ipertiroidismo non è controllato o recidiva dopo il trattamento iniziale con farmaci antitiroidei, come nella malattia di Graves.
Le opzioni di trattamento disponibili nei pazienti con NTG in cui il rischio di malignità è considerato basso sono una politica di “attesa e osservazione”, la chirurgia, la levotiroxina (LT4) a una dose per mantenere i livelli di TSH all’estremità inferiore dell’intervallo normale e la somministrazione di radioiodio. Nei pazienti con recidiva del gozzo postoperatorio, la terapia con radioiodio è spesso considerata la terapia di prima linea, e il medico non dovrebbe aspettare che il paziente diventi sintomatico. Con la terapia con LT4 alcuni pazienti possono ottenere una riduzione clinicamente rilevante (oltre il 50%) del nodulo o del gozzo; tuttavia, ciò si verifica solo nel 10-20% dei pazienti. Il trattamento con radioiodio è indicato nei pazienti con controindicazioni mediche alla chirurgia tiroidea, pazienti con sintomi compressivi lievi o moderati, pazienti con un grande gozzo e pazienti che desiderano evitare la chirurgia. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata alla professione del paziente poiché il ¹³¹I non comporta il rischio di paralisi del nervo laringeo ricorrente.

Proprietà fisiche e radiobiologiche del radioiodio

Lo iodio è un componente indispensabile degli ormoni tiroidei: LT4 (tetraiodotironina, T4) e L-triiodotironina (T3). Le cellule tiroidee estraggono e concentrano lo ioduro dal plasma. Poco dopo la somministrazione, il radioiodio viene assorbito dal sangue tramite il simporto sodio-iodio e si accumula all’interno delle cellule follicolari tiroidee. Circa il 20% dello ioduro circolante viene rimosso ad ogni passaggio attraverso la ghiandola.

Lo iodio ingerito viene assorbito attraverso l’intestino tenue e trasportato nel plasma alla tiroide, dove viene concentrato, ossidato e poi incorporato nella tireoglobulina (Tg) e successivamente in T4 e T3. Dopo essere stato immagazzinato nei follicoli tiroidei, la Tg viene sottoposta a proteolisi e gli ormoni rilasciati vengono secreti nella circolazione. Nei soggetti con funzione tiroidea normale, fino al 20-30% dello iodio somministrato per via orale viene assorbito dalla tiroide. Nei pazienti ipertiroidei questa frazione è aumentata, in casi estremi fino a oltre il 90%.

Il ¹³¹I utilizzato per il trattamento dei disturbi tiroidei decade in ¹³¹Xe stabile tramite emissione beta.
Le caratteristiche fisiche del ¹³¹I sono le seguenti:

• T_1/2 fis = 8,02 giorni;
• β^–_max = 0,807 MeV;
• β^–_med= 0,192 MeV;
• gamma ray range 80-723 keV, γ più abbondante (82%) 364 keV.
• La portata media delle particelle beta nei tessuti molli è di circa 0,4 mm; la portata massima è di circa 3 mm.

Gli effetti radiobiologici del radioiodio sui tessuti sono diretti (deposito di radiazioni all’interno del DNA) o indiretti. Gli effetti indiretti producono radicali liberi che a loro volta reagiscono con macromolecole critiche.

Obiettivi, indicazioni e controindicazioni

Come già detto, nei pazienti con ipertiroidismo, l’obiettivo del trattamento con ¹³¹I è raggiungere uno stato non ipertiroideo, che può essere eutiroideo o ipotiroideo, compensato dalla terapia con LT4.
Nei pazienti con gozzo non tossico (NTG), l’obiettivo del trattamento è ridurre le dimensioni del gozzo e, di conseguenza, ridurre i sintomi legati all’ingrossamento della ghiandola e alla formazione di noduli.

Indicazioni:

• Malattia di Graves;
• Gozzo multinodulare tossico;
• Nodulo iperfunzionante solitario;
• Gozzo multinodulare non tossico;
• Recidiva del gozzo;
• Ablazione del tessuto tiroideo residuo in caso di oftalmopatia maligna dopo l’intervento chirurgico, ma durante uno stato inattivo dell’oftalmopatia.

Controindicazioni Assolute

• Gravidanza;
• Allattamento.

Controindicazioni Relative:

• Ipertiroidismo non controllato;
• Oftalmopatia tiroidea attiva (soprattutto nei fumatori).

Preparazione del paziente

Il trattamento con radioiodio dei pazienti con malattie della tiroide richiede una stretta collaborazione tra l’endocrinologo e il medico nucleare. La garanzia di condizioni terapeutiche adeguate è responsabilità complessiva del medico nucleare.

La valutazione del paziente prima della terapia con radioiodio dovrebbe includere:

1. Storia clinica del paziente con particolare enfasi sui trattamenti precedenti (ad esempio, uso di ATD, mezzi di contrasto, amiodarone, altri farmaci contenenti iodio e alimenti contenenti iodio).
2. Test di laboratorio, inclusi T4 libero, T3 libero, TSH, TPO e titoli di TSI.
3. Scintigrafia tiroidea con ^99mTc.
4. Valutazione del volume target della tiroide (ecografia) e dell’estensione intratoracica nei pazienti con un grande gozzo (risonanza magnetica/tomografia computerizzata). Tuttavia, bisogna considerare che la valutazione del volume target mediante tomografia computerizzata con mezzi di contrasto comprometterà l’assorbimento del radioiodio per settimane o mesi, rendendo impossibile la terapia con ¹³¹I durante quel periodo.
5. Biopsia con ago sottile (FNAB) dei noduli di dimensioni superiori a 1-1,5 cm con un aspetto ecografico sospetto e ipofunzionanti o “indifferenti” alla scintigrafia. Nei noduli autonomi, poiché il rischio di malignità è molto basso, la FNAB dovrebbe essere considerata solo in quelli con caratteristiche ecografiche sospette. D’altra parte, la scintigrafia con ¹²³I con imaging tardivo a 24 ore dall’iniezione è una strategia per confermare i noduli autonomamente funzionanti ed escludere i noduli “trapping only” con ^99mTc-pertecnetato.
6. Nelle pazienti in età fertile, test di gravidanza di routine entro 72 ore prima della somministrazione di ¹³¹I. Quando la storia clinica del paziente indica chiaramente che la gravidanza è esclusa, un test di gravidanza può essere omesso a discrezione del medico curante. È inoltre necessaria la contraccezione per 4 mesi dopo la terapia con 131I o comunque non programmare gravidanza per tale periodo. Poiché il risultato viene valutato 6 mesi dopo la terapia, questo intervallo è raccomandato nella pratica clinica per evitare interferenze con il ritrattamento in caso di recidiva della malattia.
7. Nei pazienti con oftalmopatia di Graves, stabilire lo stato di attività della malattia oculare tiroidea da parte di un oculista esperto. Se non già in terapia steroidea, dovrebbe essere somministrato il prednisolone. Tuttavia, in questo contesto, bisogna considerare che non esistono concetti di dosaggio basati su evidenze.
8. Poiché i farmaci tireostatici possono ridurre l’assorbimento del radioiodio e l’emivita effettiva, possono diminuire l’efficacia del trattamento con radioiodio. Un altro effetto collaterale degli ATD è il possibile effetto radioprotettivo che sembra dipendere dai composti chimici contenuti nel farmaco tireostatico (metimazolo e carbimazolo, che non possiedono gruppi solfidrilici e probabilmente non hanno effetti radioprotettivi). L’impatto potenzialmente negativo dei farmaci tireostatici può essere compensato interrompendo il farmaco poco prima del trattamento; carbimazolo e metimazolo dovrebbero essere sospesi rispettivamente per almeno 2 giorni prima della somministrazione pianificata di radioiodio, se tollerati dal paziente. Il propiltiouracile, che ha un’azione radioprotettiva più distinta che può ulteriormente ridurre l’efficacia del radioiodio, dovrebbe essere sospeso almeno 2-3 settimane (se possibile 8 settimane) prima del trattamento con radioiodio. I beta-bloccanti adrenergici (di solito propranololo a una dose regolata in base ai sintomi clinici) possono essere utili per il sollievo temporaneo dei sintomi dell’ipertiroidismo durante la sospensione degli ATD, a condizione che non vi siano controindicazioni.
9. Nei pazienti con gozzo multinodulare non tossico, il TSH umano ricombinante (rhTSH) può essere utilizzato per massimizzare l’assorbimento di ¹³¹I nella ghiandola tiroidea e per minimizzare la dose di radiazioni al resto del corpo. Tuttavia, rhTSH non è ancora approvato per questa indicazione e la somministrazione in un paziente con NTG rappresenta un uso off-label.

Precauzioni

1. Poiché la somministrazione di ¹³¹I può causare un’elevazione transitoria dei livelli di T4 libero e T3 libero circa 7 giorni dopo la somministrazione, i sintomi incontrollati dell’ipertiroidismo o i livelli elevati di T3 libero costituiscono controindicazioni relative alla terapia (un’ulteriore elevazione degli ormoni tiroidei può innescare fibrillazione atriale o insufficienza cardiaca o, raramente, portare a una tempesta tiroidea). In tali pazienti, il pretrattamento con ATD combinato, se necessario, con β-bloccanti dovrebbe essere somministrato per primo. Nei pazienti con sintomi ben controllati, la terapia con radioiodio avrà poco effetto sui sintomi clinici. In casi altamente selezionati in cui gli ATD sono controindicati (ad esempio, a causa di agranulocitosi o insufficienza epatica post-terapia) e la chirurgia non può essere eseguita a causa dei sintomi dell’ipertiroidismo, il ¹³¹I può essere somministrato sotto copertura steroidea (di solito idrocortisone emisuccinato 50-100 mg per via endovenosa) e β-bloccanti.
2. I pazienti con un grande gozzo e restringimento tracheale a <1 cm dovrebbero essere trattati sotto copertura steroidea. Se il diametro tracheale è <5-6 mm, a causa del rischio di dispnea grave, dovrebbe essere eseguita la chirurgia piuttosto che la terapia con radioiodio. I pazienti con un alto rischio di complicazioni post-trattamento gravi (anziani con rischio di insufficienza cardiaca, o pazienti con piccolo diametro tracheale, grande gozzo tiroideo o ipertiroidismo scompensato) dovrebbero sempre essere trattati in una struttura ospedaliera per fornire una sorveglianza medica continua.
3. La somministrazione di radioiodio è molto improbabile che precipiti una reazione di ipersensibilità perché viene somministrato ¹³¹I privo di contaminazione da iodio stabile in grandi quantità, quindi anche nei pazienti con nota sensibilità allo iodio, la terapia con ¹³¹I può essere eseguita in sicurezza. Il contenuto di iodio stabile delle preparazioni di radioiodio è di 0,05-0,18 μg. Questo è significativamente inferiore all’assunzione giornaliera media di iodio.
4. I pazienti dovrebbero ricevere informazioni sia scritte che verbali sulla procedura prima di ricevere la terapia, sugli effetti collaterali precoci e tardivi, incluso il rischio di ipotiroidismo o di recidiva della malattia.

Somministrazione

Il radioiodio viene preferibilmente somministrato per via orale, ma nei pazienti con gravi difficoltà di deglutizione, può essere somministrato in forma liquida o per via endovenosa nei pazienti in cui il vomito è un problema. La forma liquida ha i vantaggi rispetto alle capsule di essere meno costosa e di poter essere conservata e dispensata facilmente secondo necessità, ma il rischio di deterioramento e contaminazione è maggiore. In molti paesi la terapia viene eseguita in regime ambulatoriale. Bisogna prestare attenzione ai pazienti incontinenti di urina; è raccomandato un catetere a permanenza prima della somministrazione di radioiodio per consentire lo smaltimento sicuro dell’urina contenente radioiodio.

I pazienti con rischio di gravi complicazioni dovrebbero essere trattati in una struttura ospedaliera anche se l’attività di radioiodio applicata consente il trattamento ambulatoriale. I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a bere un grande volume di liquidi per un periodo di 24 ore dopo la terapia con radioiodio per ridurre la dose di radiazioni alla vescica. Di solito si consiglia al paziente di mantenere la massima distanza possibile tra sé e gli altri, compresi i bambini, e di mantenere i tempi di contatto il più brevi possibile per un periodo limitato di tempo a seconda della dosimetria e di altri contatti.

Dosimetria

In Europa, l’obiettivo del trattamento con radioiodio nell’ipertiroidismo è spesso quello di ripristinare l’eutiroidismo, con l’eccezione del trattamento “definitivo” della malattia di Graves. A tal proposito, sono stati condotti molti studi per identificare un regime ottimale per il trattamento con radioiodio che minimizzi i rischi di sviluppare ipotiroidismo massimizzando il tasso di guarigione dell’ipertiroidismo. Tuttavia, questa è una questione molto complessa: in primo luogo perché un tasso di guarigione massimo comporta inevitabilmente il più alto tasso di ipotiroidismo, e in secondo luogo perché qualsiasi metodo singolo per determinare l’attività ottimale non può praticamente comprendere tutte le variabili che influenzano l’esito.

Nel gozzo multinodulare tossico o non tossico, le dosi di radioiodio sono state stabilite empiricamente. Attualmente, si raccomanda una dose di radiazione assorbita di 100-150 Gy, che richiede circa 3,7-5,5 MBq per grammo di tessuto tiroideo corretto per l’assorbimento di ¹³¹I a 24 ore. Per aumentare l’assorbimento e la ritenzione del radioiodio nel NTG, in alcuni studi è stata utilizzata la rhTSH. La rhTSH può aumentare la dose di radiazione assorbita e consentire una distribuzione più uniforme nella ghiandola. A tal proposito, una bassa dose di 0,03 mg di rhTSH si è già dimostrata altamente efficace nei grandi gozzi multinodulari non tossici. Tuttavia, il suo ruolo futuro deve ancora essere stabilito. Nei pazienti con noduli autonomi, la dose raccomandata è di 300-400 Gy. Nei pazienti con malattia di Graves, la dose con l’obiettivo di ripristinare uno stato eutiroideo è di circa 150 Gy, mentre la dose per ottenere un’ablazione completa è compresa tra 200-300 Gy.

Gli approcci a dose fissa sono solitamente basati su una stima delle dimensioni della ghiandola mediante palpazione o misurazione con ecografia o scintigrafia. L’intervallo di attività attualmente prescritto, indipendentemente dal metodo utilizzato, varia tra 200-800 MBq, con la maggior parte dei pazienti che riceve 400-600 MBq.

Trattamento con radioiodio nei bambini

L’ipertiroidismo nei bambini è causato principalmente dalla malattia di Graves e il rischio di recidiva in questa fascia di età è molto più alto rispetto agli adulti. I bambini con malattia di Graves sono solitamente trattati con terapia antitiroidea prolungata, spesso seguita da chirurgia tiroidea, poiché i bambini prepuberi hanno un tasso di remissione inferiore dopo la terapia con ATD, ma anche un rischio maggiore di sviluppare effetti collaterali indotti dai farmaci. Un’importante preoccupazione legata all’uso degli ATD nei bambini è l’insorgenza di eventi avversi. Fino al 25% dei bambini può avere effetti collaterali minori, tra cui prurito, orticaria, mialgie e leucopenia. Inoltre, è importante considerare che la ghiandola tiroidea è unica nella sua sensibilità allo sviluppo di malignità dopo l’esposizione alle radiazioni.

I rapporti sugli effetti dell’esplosione del reattore di Chernobyl confermano il ruolo del ¹³¹I nello sviluppo del cancro alla tiroide nei bambini. Tuttavia, è anche importante notare che la carenza di iodio e l’esposizione a nuclidi diversi dal ¹³¹I possono aver contribuito a questo aumento del rischio.

Il rischio di sviluppare carcinoma tiroideo dopo l’irradiazione sotto i 5 anni è due volte superiore rispetto ai bambini trattati tra i 5 e i 9 anni e addirittura cinque volte superiore rispetto ai bambini trattati tra i 10 e i 14 anni. Pertanto, potrebbe essere prudente evitare la terapia con radioiodio nei bambini di età inferiore ai 5 anni. Per i bambini tra i 5 e i 15 anni, la terapia con radioiodio può essere considerata. Gli effetti collaterali dovrebbero essere chiaramente discussi da tutti coloro che sono coinvolti nel trattamento di un giovane paziente con malattia di Graves.

Come negli adulti, l’attività di ¹³¹I è tipicamente calcolata per fornire la quantità desiderata di dose di radiazioni in base alle dimensioni della ghiandola e all’assorbimento di iodio radioattivo. Le dimensioni della ghiandola influenzano anche l’esito del trattamento, poiché sono necessarie attività più elevate di ¹³¹I per raggiungere uno stato non ipertiroideo per una ghiandola grande (fino a 60 g). Quando la ghiandola tiroidea supera gli 80 g, i tassi di remissione dopo la terapia con ¹³¹I sono scarsi e, di conseguenza, la chirurgia è preferita quando la ghiandola è grande (>60-80 g).

Effetti collaterali della terapia con ¹³¹I

In acuto, i pazienti con un grande gozzo possono notare un gonfiore transitorio del gozzo e dispnea. Il gonfiore tiroideo dura circa una settimana dopo la terapia e può essere associato a un certo fastidio o dispnea. Può essere presente un leggero fastidio delle ghiandole salivari, ma a differenza del cancro alla tiroide, le lesioni permanenti sono rare. Ci può essere un aumento transitorio dei livelli di T4 libero e T3 libero 7-10 giorni dopo il trattamento con radioiodio, e i pazienti che sono stati scarsamente controllati prima della terapia con radioiodio possono sperimentare un’esacerbazione delle aritmie cardiache e dell’insufficienza cardiaca. In alcuni pazienti può svilupparsi una tempesta tiroidea. Questa rara condizione deve essere trattata con infusione endovenosa di ATD, corticosteroidi e β-bloccanti.

Il principale effetto collaterale del trattamento con radioiodio è l’ipotiroidismo. La sua incidenza varia e continua ad aumentare nel tempo, quindi è essenziale un follow-up a lungo termine. La previsione del pretrattamento non è possibile utilizzando le variabili attuali; tuttavia, l’incidenza è più alta nella malattia di Graves che nel gozzo tossico ed è rara nei noduli iperfunzionanti solitari. L’ipotiroidismo permanente tardivo si verifica successivamente in un momento precedente nel gruppo di pazienti con ipotiroidismo transitorio rispetto a quelli senza. La terapia con LT4 è necessaria in tutti i pazienti con TSH elevato dopo la terapia con ¹³¹I, e anche nei pazienti con ipotiroidismo subclinico.

Il trattamento con radioiodio è associato a un rischio maggiore di comparsa o peggioramento dell’oftalmopatia nei pazienti con malattia di Graves rispetto a quelli che ricevono il trattamento antitiroideo. Il rischio è particolarmente aumentato nei fumatori, in linea con l’importanza del fumo come fattore di suscettibilità nello sviluppo dell’oftalmopatia; di conseguenza, ai pazienti dovrebbe essere fortemente consigliato di smettere di fumare. La somministrazione di prednisone aiuta a prevenire l’esacerbazione dell’oftalmopatia, e questo è ora l’approccio standard nei pazienti che hanno oftalmopatia clinicamente attiva al momento del trattamento. Inoltre, i livelli elevati di TSH possono peggiorare l’oftalmopatia dopo la terapia con ¹³¹I, quindi la sostituzione della tiroxina deve essere iniziata in questi pazienti non appena questo viene misurato.

Nell’1% dei pazienti dopo la terapia con radioiodio per gozzo/noduli autonomi è possibile riscontrare tiroidite autoimmune. Il rischio aumenta fino al 10% nei pazienti con anticorpi preesistenti contro la perossidasi tiroidea o la Tg.

Un piccolo aumento del rischio relativo di diagnosi o morte per cancro alla tiroide dopo il trattamento con radioiodio è stato riportato in grandi studi epidemiologici condotti in diversi paesi. Tuttavia, il rischio assoluto riportato è ancora molto piccolo in questi studi e, inoltre, sembra essere più associato alla malattia sottostante che al trattamento con radioiodio.

Follow-up

Il tasso di successo della terapia con radioiodio dipende dal volume tiroideo, dalla compensazione dell’ipertiroidismo, dal momento della sospensione degli ATD, dall’assunzione alimentare di iodio e dai concetti di dose nelle diverse malattie tiroidee.

Il controllo regolare dei test di funzionalità tiroidea nei pazienti che hanno subito un trattamento con radioiodio per malattie della tiroide è essenziale per valutare l’efficacia del trattamento e per la tempestiva rilevazione dell’ipotiroidismo in via di sviluppo o dell’ipertiroidismo immunogenico post-trattamento. In primo luogo, l’esame del TSH e del T4 libero dovrebbe essere eseguito non oltre 4-6 settimane dopo la terapia con radioiodio. Intervalli più brevi di circa 2-3 settimane sono raccomandati per i pazienti che hanno ricevuto ATD o che hanno un rischio aumentato di oftalmopatia endocrina a causa dell’ipotiroidismo. Se il trattamento è stato eseguito per l’ipertiroidismo manifesto, circa 3-5 giorni dopo la somministrazione di radioiodio gli ATD dovrebbero essere ripresi. Nei pazienti con ipertiroidismo persistente, il trattamento con radioiodio può essere ripetuto dopo 6-12 mesi. Nei pazienti con ipertiroidismo immunogenico post-terapia, gli ATD per alcuni mesi sembrano essere adeguati e un secondo trattamento con radioiodio non è necessario nella maggior parte dei pazienti. I test di laboratorio annuali (almeno inclusi il TSH) sono necessari per tutta la vita, anche nei pazienti con eutiroidismo dopo la terapia con ¹³¹I.

Fonte: Stokkel, M.P.M., Handkiewicz Junak, D., Lassmann, M. et al. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 37, 2218–2228 (2010). https://doi.org/10.1007/s00259-010-1536-8