Tra le malattie da triplette ripetute la più conosciuta è la sindrome dell’X fragile, così detta perché i cromosomi dei malati presentano al microscopio una strozzatura. I siti fragili sono regioni cromosomiche visibili al microscopio in cui il DNA non è normalmente impacchettato per la mitosi. In realtà il cromosoma in quel punto è despiralizzato, non si colora con le normali tecniche di colorazione e sembra che sia spezzato.
La patologia colpisce più i maschi (1/1.550) delle femmine (1/8.000) ed è legata al cromosoma X, per cui nelle femmine dipende dall’X ereditato mentre nel maschio si manifesta sempre.
La malattia è caratterizzata principalmente da ritardo mentale, mandibola prominente, orecchie a sventola e macro-orchidismo (testicoli ingrossati).
Fonte: Le basi patologiche delle malattie.
Il gene interessato è FMR1 (Familiar Mental Retardation). Questo gene non è situato a livello esonico nella porzione codificante, ma nella porzione 5’ non tradotta e precisamente nel promotore. Presenta una ripetizione di triplette CGG che può variare da individuo a individuo. In un individuo normale il numero di ripetizioni di triplette a livello di promotore è da 10 a 55. Quando l’amplificazione è da 55 a 200 vi è una situazione di pre-mutazione, però la malattia non compare. Se il numero delle triplette ripetute supera le 200 paia di basi si ha la manifestazione della patologia (in alcuni soggetti sono state trovate anche 4.000 ripetizioni!).
Il promotore viene metilato e quindi silenziato, il gene non viene più trascritto e la proteina non viene prodotta. Quando il cromosoma passa dal padre ai figli, il numero di triplette non aumenta, invece aumenta quando passa dalla madre ai figli durante l’ovogenesi.
Caratteristica della malattia da triplette è il fenomeno dell’anticipazione, cioè le caratteristiche cliniche peggiorano ad ogni generazione successiva perché durante l’ovogenesi, aumentando il numero di triplette a livello del promotore, le caratteristiche cliniche avvengono in età più precoce e in maniera più grave.
Questa malattia presenta una ereditarietà particolare, cioè il paradosso di Sherman, per cui i nipoti di una famiglia con gene mutato sono più a rischio dei figli di un paziente che ha la pre-mutazione. Un maschio con pre-mutazione, trasmettendo questo cromosoma ai figli non aumenta il numero di triplette, per cui anche la figlia non presenta la malattia. Quando la figlia ha dei figli e trasmette la mutazione, questa mutazione sarà amplificata durante l’ovogenesi e quindi si trasmette ai nipoti maschi.
FMRP è una proteina citoplasmatica prodotta dal gene FMR1 espressa in molti tessuti, soprattutto nel cervello e nei testicoli. La sua funzione non è ancora ben nota, sembra regolare la traduzione di mRNA a livello sinaptico, quindi nella produzione di proteine importanti per la funzione dei neuroni. Pare che leghi gli RNA e li stabilizza così che questi RNA sono trascritti. Quando questa proteina non è prodotta, gli mRNA sono degradati in maniera precoce e quindi non sono tradotti.