L’artrite reumatoide

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia cronica e multisistemica il cui segno caratteristico è la sinovite persistente (generalmente nelle articolazioni periferiche) di forma simmetrica, in grado di produrre la distruzione della cartilagine articolare e deformità ossee, anche se la sua evoluzione può essere variabile.

Da un punto di vista epidemiologico la malattia colpisce circa l’1% della popolazione, con un rapporto donna-uomo di 3:1 e un esordio frequente tra la 4^a e 5^a decade.
La prevalenza aumenta con l’età e diminuiscono le differenze tra i sessi negli anziani.
Il 10% dei soggetti con artrite reumatoide hanno un familiare di primo grado affetto.

Eziopatogenesi

L’eziologia dell’artrite reumatoide è sconosciuta. Si considera come il risultato dell’azione di un antigene (fattore ambientale) in un individuo che ha una base genetica adeguata (fattore genetico).
Dei possibili fattori ambientali, l’unico che si è dimostato associato chiaramente allo sviluppo dell’AR è il consumo di tabacco, anche se è stata suggerita la presenza di un agente infettivo.
Tra i fattori genetici, spicca la presenza di determinati alleli HLA di classe II (HLA-DR4, HLA-DR1). HLA-DR3 e DR5 proteggono. Questi geni solo contribuiscono ad una parte della predisposizione genetica (esistono geni al di fuori del complesso HLA che contribuiscono).

Da un punto di vista patogenetico la sinovite reumatoidea è caratterizzata da un’attività immunologica persistente. La cellula infiltrante predominante è il linfocita T, tanto il CD4 (il più frequente) come il CD8, entrambi che esprimono l’antigene di attivazione iniziale CD69. Anche un gran numero di linfociti B, fibroblasti attivati e macrofagi infiltrano la sinovia.
I linfociti B si differenziano localmente in plasmacellule che producono anticorpi (anticorpi policlonali e fattore reumatoide) che determinano la formazione locale di immunocomplessi con la successiva attivazione del complemento e l’esacerbazione del processo infiammatorio.
Queste cellule infiltranti producono diverse citochine, tra cui spiccano IL-1, IL-6 e TNF-α, che spiegano le manifestazioni generali dell’artrite reumatoide. Anche gli immunocomplessi prodotti nel tessuto sinoviale, passando in circolo, possono essere causa di manifestazioni sistemiche, come la vasculite associata.
Le cellule endoteliali sinoviali si attivano e hanno la capacità di produrre diverse citochine e esprimere molecole di adesione, facilitando così il fenomeno infiammatorio.
Aggiunta all’infiammazione cronica osservata nel tessuto sinoviale, si può avere un processo infiammatorio acuto. In questi casi è possibile trovare leucociti polimorfonucleati nel liquido sinoviale in grandi quantità.

Per quanto riguarda l’anatomia patologica, le lesioni più precoci sono  lesioni microvascolari e aumento delle cellule di rivestimento sinoviali.
La maggior parte della distruzione della cartilagine si produce in giustapposizione alla sinovia infiammata o pannus (tessuto di granulazione vascolare). I cambi anatomici di distruzione più precoci iniziano nelle intersezioni capsulari.
Episodi ripetuti di infiammazione portano all’anchilosi articolare.

Clinica

La clinica tipica è una poliartrite infiammatoria simmetrica e bilaterale con coinvolgimento di piccole e grandi articolazioni.

All’esordio sono abituali le manifestazioni generali inespecifiche come astenia, anoressia, perdita di peso e febbricola.
I sintomi specifici appaiono generalmente di forma graduale nelle varie articolazioni (sopratutto polsi, mani, ginocchia e piedi) di forma simmetrica.
Circa il 25% dei casi ha tuttavia un esordio differente: poliarticolare acuto, monoarticolare (preferentemente a livello delle ginocchia) o tendino-sinovite.

Artropatia

I polsi vengono colpiti in quasi tutti i casi. Costante è anche il coinvolgimento delle articolazioni metacarpofalangee, interfalangee prossimali, metatarsofalangee e del ginocchio. La affettazione delle articolazioni interfalangee distali e dello scheletro assiale sono rare (tranne la regione cervicale).
L’artropatia è simmetrica, bilaterale, sommativa, cronica, erosiva, deformante, lussante e anchilosante.

I sintomi articolari non sono correlati alla presenza del fattore reumatoide. Il dolore (infiammatorio) è la manifestazione più comune nell’AR stabilita, con rigidità mattutina > 1 h e sintomi costituzionali accompagnanti (la febbre > 38 °C è rara e suggerisce l’esistenza di un’infezione).
Si ha sinovite con segni infiammatori (eritema poco frequente) e l’articolazione infiammata è in flessione per ottenere il massimo volume articolare. Successivamente la fibrosi e l’anchilosi ossea o le contratture dei tessuti molli danno origine a deformità fisse: deviazione ulnare del polso, deformità “ad asola” o “a bottoniera” del pollice (per flessione dell’articolazione metacarpofalagea e estensione compensatora interfalangea), dita a collo di cigno (o deformità a Z, per iperestensione interfalangea prossimale e flessione compensatora interfalangea distale).

Tra le caratteristiche speciali della clinica articolare dell’AR rientrano:

• Sublussazione atloassiale (dolore occipitale e raramente compressione midollare) per rottura del legamento trasverso dell’atlante che, in caso di instabilità, necessita trattamento con collare.
• Cisti di Baker: rilievo nella faccia posteriore del ginocchio (affinché si formi la cavità articolare deve comunicare con una borsa sierosa in questa zona). Può apparire in qualsiasi età in maniera spontanea o associata a patologie come l’artrite reumatoide, artrosi e patologie meniscali. A volte si rompe e produce dolore immediato con spostamento della tumefazione verso il polpaccio. La diagnosi si realizza mediante ecografia.
• Sindrome del tunnel carpale per sinovite nel polso.
• Artrite mutilante: osteoporosi grave, con erosioni e distruzione. Non è esclusiva dell’artrite reumatoide ed è presente anche nell’artrite psoriasica e nell’espondilite anchilosante.
• Artrite settica: in genere dovuta a S. Aureus e con coinvolgimento del ginocchio.

Manifestazioni extraarticolari

Normalmente appaiono in pazienti con titoli elevati di fattore reumatoide.
L’anemia è la manifestazione extraarticolare più frequente, come anche la debolezza e l’atrofia muscolare (più evidenti nella muscolatura prossimale alle articolazioni affette) e l’osteoporosi (dovuta alla malattia stessa, utilizzo di corticoidi o sedentarietà).
Può essere presente anche il fenomeno di Raynaud.

I noduli reumatoidei sono presenti in circa il 20-30% dei pazienti, quasi tutti sieropositivi per il fattore reumatoide. La loro origine probabile sta nella vasculite focale e sono criterio di malignità.
Sono localizzati in strutture periarticolari, superfici estensore e aree sottomesse a pressione meccanica anche se possono apparire in qualsiasi luogo (pleure, meningi,…). Sono più frequenti nel gomito.
Raramente sintomatici, anche se possono rompersi o infettarsi. Possono essere mobili o aderire ai piani profondi.

Per quanto riguarda le manifestazioni oculari, la sclerite è la più caratteristica. E’ bilaterale, dolorosa e può evolvere in scleromalacia perforans (grave).
La manifestazione oculare più frequente è la cheratocongiuntivite secca. Circa il 15-20% dei pazienti con AR sviluppano Sindrome di Sjögren.
Altre manifestazioni oculari sono l’episclerite (lieve e transitoria) e l’uveite anteriore (non caratteristica).

La clinica pleuro-polmonare può apparire prima del coinvolgimento articolare, soprattutto nei maschi. Tra le manifestazioni rientrano pleuriti, noduli pleuropolmonari, fibrosi interstiziale (normalmente asintomatica), polmoniti (con immagine a nido di api) e arteriti (possibile ipertensione polmonare).
I noduli reumatoidei sono presenti preferibilmente nella periferia dei campi polmonari. Se appaiono in pazienti con pneumoconiosi può apparire un processo fibrosante nodulare e diffuso che prende il nome di Sindrome di Caplan.
La pleurite è frequente nell’autopsia, però in genere non dà sintomi. Il versamento pleurico è invece presente nel 50% dei pazienti ed in generale si risolve spontaneamente in 2 o 3 mesi (non necessita di trattamento).
Il liquido pleurico di questi pazienti appare con glucosio ridotto (< 40 mg/dl), riduzione del complemento e del pH (< 7,20) e aumento di LDH (>700), ADA e fattore reumatoide (che supera i livelli di quello sierico).

In pazienti con AR grave e titoli elevati di fattore reumatoide può manifestarsi la vasculite reumatoide con manifestazioni ischemiche in diversi organi: pelle (necrosi e ulcerazioni), SNP (polineuropatia o mononeuriti multiple), cangrena digitale, mesenterio (infarto viscerale).
La vasculite si accompagna a febbre, dimagrimento e leucocitosi. La vascolite renale è rara.

Le manifestazioni cardiache raramente sono sintomatiche (il 50% si riscontrano solo in necropsia). La più frequente è la pericardite con riduzione dei livelli di glucosio nel liquido pericardico. Sono possibili pericarditi costrittive croniche e blocchi cardiaci per granulomi nel sistema di conduzione. Si associa frequentemente ai versamenti pleurici.

Le manifestazioni neurologiche sono dovute a tre fenomeni: da una parte la vasculite che comporta polineuropatia, mononeuriti multiple o vasculite cerebrale; un secondo effetto è dovuto alla compressione dei nervi periferici della sinovia ingrossata (neuropatia per intrappolamento); altre manifestazioni sono dovute ad alterazioni cervicali come la sublussazione anteriore dell’atlante.

Il rene raramente viene affetto come conseguenza diretta dell’artrite reumatoide. Quando appare un deterioramento della funzione renale, in genere è dovuta a depositi di amiloide, vasculiti o tossicità farmacologica.
L’amiloidosi renale può complicare una AR di lunga evoluzione. La sua presentazione clinica più abituale è la proteinuria. Può anche portare a epatosplenomegalia e aumento delle dimensioni renali.
La tossicità farmacologica si deve ai FANS con insufficienza renale acuta e i SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs for Osteoarthritis), soprattutto sali di oro e D-penicillamina che causano proteinuria, ematuria, glomerulonefrite membranosa e sindrome nefrosica.

Una forma particolare di artrite reumatoide è quella associata a splenomegalia e leucopenia (neutropenia) che prende il nome di sindrome di Felty. A volte è possibile avere anche anemia e/o trombocitopenia.
Questa sindrome si associa ad elevati titoli di fattore reumatoide, HLA-DR4 (95%), ANA (95-100%), immunocomplessi circolanti, a volte crioglobulinemia e riduzione del complemento sierico. Possono essere presenti noduli subcutanei (80%) e altre manifestazioni di malattia reumatica sistemica, dimagrimento, linfoadenopatie, maggior frequenza di sindrome di Sjögren e maggior suscettibilità a infezioni (soprattutto cutanee).

Prove complementarie

Per quanto riguarda le prove di laboratorio è possibile riscontrare un’anemia (alla quale si può aggiungere ferropenia dovuta a sanguinamenti digestivi) e in 1/3 dei casi trombocitosi. I leucociti sono normali (anche se possono aumentare nelle fasi di acutizzazione e diminuire nella sindrome di Felty o per l’uso di alcuni farmaci).
Le proteine della fase acuta sono presenti in quasi tutti i pazienti con artrite reumatoide attiva e sono relazionate con l’attività della malattia. Il miglior parametro per misurare questa attività è proprio la proteina C reattiva (PCR). Anche la velocità di eritrosedimentazione (VES) è un parametro utile.
Il liquido sinoviale si presenta infiammato con riduzione del complemento (il complemento sierico è invece solito essere normale o ridotto in casi gravi con sierositi o vasculiti).
Gli anticorpi ANA sono presenti nel 25-50% dei pazienti (la maggior parte anti-istoni, però non si trovano anti-DNA).
Il fattore reumatoide (FR) è presente nella maggior parte dei pazienti (60-90%) anche se non è specifico.
L’anticorpo anti peptide citrullinato (anti-CCP) ha invece una sensibilità dell’80% e specificità del 90% per la diagnosi di AR, ed è anche importante per la prognosi.

La radiografia viene utilizzata principalmente per determinare l’intensità della distruzione della cartilagine e dell’erosione ossea per valorare il tipo di trattamento.
Non è utile nelle fasi iniziali (ispessimento dei tessuti molli). Nelle fasi avanzate appaiono immagini che suggeriscono AR ma che non sono diagnostiche. Tra queste appaiono osteoporosi iuxtaarticolare o a banda, riduzione della interlinea articolare per distruzione della cartilagine, immagini osteolitiche (erosioni subcondrali e geodi).
Le zone più colpite sono i polsi, le articolazioni metacarpofalangee, interfalangee prossimali e metatarsofalangee in maniera simmetrica.

L’ecografia in mano di esperti e con sonde ad alta risoluzione, potenziate con Doppler, rilevano sinoviti e erosioni in forma precoce.

Diagnosi

Attualmente i nuovi criteri che permettono di fare diagnosi di artrite reumatoide vengono applicati in pazienti che hanno almeno 1 articolazione con segni clinici di sinovite o pazienti in cui la sinovite non è spiegata da altre cause.
Affinché si stabilisca il disagnostico bisogna raggiungere un punteggio ≥ 6 sulla base di questi parametri:

Vengono considerate articolazioni grandi: spalla, gomito, anche, ginocchio e caviglia. Le articolazioni piccole sono: metacarpofalangee, interfalangee prossimali, metatarsofalangee e polsi.

Con questi nuovi criteri diagnostici quello che si cerca di fare è realizzare una diagnosi precoce e instaurare un trattamento efficace il prima possibile.

Evoluzione e prognosi

L’evoluzione è molto variabile e difficile da prevedere. La maggior parte dei pazienti ha un’attività sostenuta, anche se di carattere fluttuante, con un grado variabile di deformità articolari. La remissione è più probabile durante il primo anno.
Le donne migliorano con la gravidanza per poi ricadere dopo il parto.

L’aspettativa di vita media delle persone con artrite reumatoide si accorcia da 3 a 7 anni. L’aumento nella tassa di mortalità apparentemente è limitato a pazienti con artropatia grave e può attribuirsi in gran parte all’infezione e all’emorragia gastrointestinale, così come ad un maggior rischio di malattie cardiovascolari. Queste ultime contribuiscono all’aumento della mortalità nei pazienti con artrite reumatoide, la quale si riduce con un trattamento antiinfiammatorio efficace.

Trattamento

Non esiste una terapia curativa. Si cerca più che altro di alleviare il dolore, migliorare la funzionalità e prevenire le conseguenze.

Misure generali

Il trattamento generale consiste nell’alternare riposo (diminuisce l’intensità delle artriti) con l’esercizio fisico (evita la rigidità delle articolazioni e previene le deformazioni).
Il riposo assoluto a letto è consigliato solo nelle fasi acute della malattia e se si ha una grande affettazione dello stato generale.

Trattamento medico

Attualmente si tende a trattare l’artrite reumatoide precocemente (i SYSADOA devono essere utilizzati appena si è stabilito il diagnostico di AR, tranne se durante lo studio iniziale della malattia si ha una risposta ottima con i FANS).
Di solito si hanno ricadute quando si sospende il trattamento farmacologico, per cui è consigliato un trattamento indefinito.

FARMACI DI PRIMA LINEA: ANALGESICI ANTIINFIAMMATORI

Quelli d’elezione sono l’indometacina e l’acido acetilsalicilico. Nessun FANS si è dimostrato più efficace dell’aspirina. Un’eccezione è rappresentata dai nuovi inibitori selettivi delle isoforme 2 della ciclossigenasi, i coxibs (Celecoxib, Rofecoxib) che hanno gli stessi effetti terapeutici senza agire sulla mucosa gastrica e a livello delle piastrine. Il Rofecoxib, tuttavia, è stato ritirato dal mercato per la sua associazione ad eventi cardiovascolari.
Questi antiinfiammatori agiscono diminuendo i segni e i sintomi della malattia senza avere un effetto sull’evoluzione.
I glucocorticoidi possono essere utilizzati a basse dosi per via orale per ritardare la comparsa e progressione di erosioni ossee. I corticoidi intraarticolari sono utili transitoriamente quando il trattamento sistemico non elimina l’infiammazione.

FARMACI DI SECONDA LINEA: MODIFICATORI DELLA MALATTIA O SYSADOA

Questi farmaci migliorano la sintomatologia e la sierologia (riducono i livelli di FR e di proteine della fase acuta) oltre a bloccare la progressione della malattia. Essi hanno minimi effetti antiinfiammatori o analgesici (durante la loro somministrazione bisogna continuare il trattamento con FANS) e gli effetti benefici appaiono dopo settimane o mesi. Si raccomanda un loro precoce utilizzo una volta diagnosticata l’artrite reumatoide.
Oltre ai 4 classici SYSADOA (sali di oro, D-penicillamina, idrossiclorochina e sulfasalazina), attualmente si possono includere in questo gruppo altri farmaci:

• Metotrexato (prima opzione) per la sua efficacia, miglior profilo di tossicità e basso costo. Tra gli effetti avversi rientra il rischio di epatosplenomegalia cronica, però è basso.
• Leflunomide, con un effetto simile al metotrexato, utilizzato in caso di intolleranza o inefficacia di quest’ultimo. Può elevare gli enzimi epatici ed è controindicato in caso di funzionalità epatica compromessa o epatite B o C.
• Altri immunosoppressori.
• Farmaci biologici: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, golimumab (anti TNF), anakinra (anti IL-1), tocilizumab (Anti IL-6), rituximab (anti CD-20) e abatacept (anti CTLA-4).

SCHEMA TERAPEUTICO MEDICO DELL’ARTRITE REUMATOIDE

1. FANS (si possono aggiungere corticoidi orali a bassa dose)
2. METOTREXATO
3. SYSADOA CLASSICI
4. FARMACI BIOLOGICI
5. IMMUNOSOPPRESSORI (il più usato è il leflunomide)

La tossicità di ogni farmaco è un fattore importante nella scelta di ciascuno. E’ molto frequente combinare diversi farmaci.

Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico viene appliato nelle articolazioni gravemente lesionate per alleviare il dolore e diminuire l’incapacità. Migliori risultati si hanno nelle ginocchia, fianchi e spalle.
Tra i trattamenti chirurgici rientrano la sinoviectomia aperta o artroscopica, utilizzata in caso di monoartrite persistente, soprattutto alle ginocchia. Si realizza di solito in pazienti giovani, senza coinvolgimento cartilagineo e osseo, che presentano dolore che non risponde ai trattamenti medici. Allevia i sintomi, tuttavia non ci sono dati indicanti il ritardo della distruzione ossea o dell’evoluzione della malattia.
Nelle fasi avanzate della malattia è utile un artroplastica o sostituzione articolare totale.

Fonte: Reumatologia per studenti e medici di medicina generale.