La genetica medica è la scienza che applica la genetica molecolare alla pratica clinica. La genetica medica si basa sullo studio del DNA, ovvero dell’informazione genetica contenuta all’interno delle cellule. Il materiale genetico è organizzato in cromosomi, che comprendono un numero enorme di geni. Essi codificano per tutte le proteine umane, che compongono la totalità dell’organismo e ne assicurano il corretto funzionamento. I geni sono presenti nel genoma di ciascuna cellula in duplice copia (nel cromosoma ereditato dal padre e in quello ereditato dalla madre).
L’allele è la forma alternativa di uno stesso gene. In una popolazione uno stesso gene può avere numerosi alleli, per esempio tre (A, B, 0) per gli antigeni eritrocitari del sistema AB0, o numerose decine per gli antigeni leucocitari del sistema HLA. Un singolo individuo con corredo genetico diploide non può tuttavia avere più di due alleli al medesimo locus. Il locus rappresenta il luogo fisico di un cromosoma nel quale si trova un determinato gene. Quando in uno stesso locus sono presenti due alleli identici si parla di omozigosi, quando sono presenti due alleli diversi si parla di eterozigosi.
Si parla di dominanza quando prevale un allele dominante su un altro recessivo, con conseguente fenotipo corrispondente all’allele dominante. Si parla di recessività quando un allele esprime il proprio carattere solo in condizioni di omozigosi. In determinate patologie in cui si possono avere mutazioni diverse a carico del gene in grado di provocare malattie, non sempre si ha una vera e propria omozigosi, ma una eterozigosi composta. È dunque possibile, anzi probabile, che i due genitori siano portatori di due diverse mutazioni.
Si parla di pseudodominanza quando in una malattia autosomica recessiva un genitore è omozigote mutante e un genitore è eterozigote (portatore sano), con rischio di trasmissione della malattia del 50% e segregazione del carattere nella famiglia che assume l’apparenza della dominanza.
Il Genotipo indica la costituzione o corredo genetico di un individuo, cioè l’insieme dei suoi geni, da cui dipende il Fenotipo, cioè l’insieme dei caratteri espressi da un individuo, fisiologici come peso, altezza.. o patologici. Per cui il fenotipo dipende dal genotipo e non viceversa.
Il rapporto causa-effetto è il rapporto tra genotipo ed espressione di uno o più caratteri, o fenotipo, ad es. è il rapporto tra mutazione di un gene e l’espressione di un fenotipo clinico associato alla mutazione.
La Penetranza è la probabilità che una persona con un genotipo manifesti un determinato fenotipo o carattere, data dal rapporto tra % di persone che esprimono il fenotipo, di solito associato ad una mutazione, sul n° complessivo delle persone che portano la mutazione, per cui la penetranza è un fenomeno tutto-nulla, cioè una persona ha o no una malattia.
Possiamo fare una distinzione tra penetranza completa e incompleta:
- penetranza completa (100%) quando i portatori di un determinato genotipo esprimono tutti lo stesso fenotipo o carattere, come nella sindrome di Marfan, Corea di Huntington…
- penetranza incompleta (< 100%) quando non tutti i portatori di un genotipo esprimono lo stesso fenotipo o carattere, come nella cardiopatia congenita AD, rene policistico nell’adulto, neurofibromatosi…
Si parla di fenocopie quando il paziente presenta un fenotipo simile a quello tipico delle malattie genetiche ma causato da fattori non genetici come nel caso della sordità da infezione del feto da parte del virus della rosolia durante la gravidanza.
Le malattie monofattoriali o mendeliane sono ad elevata penetranza, perché la mutazione di un gene è sufficiente a determinare un fenotipo clinico, e a bassa prevalenza, cioè rare nella popolazione in quanto non sono influenzate da fattori ambientali.
Le malattie multifattoriali sono a bassa penetranza perché le mutazioni dei geni non sono sufficienti a determinare il fenotipo clinico e sono ad alta prevalenza, cioè frequenti nella popolazione perché dovute all’interazione tra fattori genici e ambientali.
Si parla di difetto di penetranza o ridotta penetranza quando una malattia pur essendo dominante (eterozigoti) con numerosi membri di una famiglia affetti dalla stessa malattia, alcune volte salta una generazione e non si manifesta; i soggetti sani sono eterozigoti obbligati perché danno origine a figli affetti. Nel caso dei tumori ereditari il fenomeno è parzialmente spiegabile con la necessità che avvengano altre mutazioni somatiche perché il carattere si manifesti. La penetranza e il difetto di penetranza di un gene possono essere quantificati ed espressi in termini percentuali.
Inoltre la penetranza dipende dall’età, cioè molte malattie genetiche sono ad esordio tardivo come la Corea di Huntington, distrofia miotonica, sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia di Alzheimer AD, rene policistico di tipo adulto, tumori ereditari… cioè si tratta di soggetti che pur avendo ereditato il gene-malattia esprimono il fenotipo solo in età adulta, in genere dopo i 50 anni. I test genetici in fase presintomatica consentono di stabilire i soggetti che hanno ereditato il gene-malattia e che esprimeranno il fenotipo clinico in età adulta.
L’Espressività indica il grado di variabilità o estrinsecazione clinica di un fenotipo a parità di genotipo, influenzata da fattori non genetici, come età, sesso, ambiente, e fattori genetici, come nel caso della neurofibromatosi di tipo 1 (AD) che può manifestarsi in vari membri della stessa famiglia in modo variabile, con macchie cutanee caffè-latte, neurofibromi, glioma del nervo ottico, alterazioni scheletriche e noduli di Lisch sull’iride.
L’Eterogeneità Genetica è la condizione in cui genotipi diversi producono fenotipi simili o identici con distinzione tra eterogeneità allelica o mutazionale e non allelica o di locus.
- Si parla di eterogeneità allelica o mutazionale quando lo stesso fenotipo clinico è dovuto a mutazioni diverse nello stesso gene, come nella fibrosi cistica e β-talassemia.
- Si parla di eterogeneità non allelica o di locus quando lo stesso fenotipo clinico è dovuto a mutazioni diverse in geni differenti, come nella retinite pigmentosa, albinismo e sordità congenita dovuta a mutazioni di vari geni (60 diversi geni), ma se 2 persone affette da sordità AR si sposano si ha il fenomeno della complementazione genica, cioè i figli avranno un udito normale.
L’eterogeneità genetica rende difficile stabilire il modello di trasmissione della malattia, specie se si tratta di forme sporadiche in famiglie di piccole dimensioni che insorgono in soggetti che hanno genitori sani e non consanguinei, per cui è impossibile calcolare il rischio di ricorrenza, come nel caso della retinite pigmentosa (RP) che interessa 1/3.500-5.000 nati, responsabile di cecità progressiva per accumulo di pigmento nella retina, determinata da mutazioni in geni diversi (eredità eterogenea): nella maggior parte dei casi viene ereditata come mutazione AR con ~ 20 loci, nel 20-25% dei casi come mutazione AD con 14 loci di cui un sottotipo ad eredità digenica, nel 10-20% come mutazione recessiva legata all’X (XR) con 6 loci, occasionalmente può originare da una mutazione nel genoma mitocondriale, senza dimenticare che alcune volte rappresenta solo una manifestazione di una sindrome complessa (sindrome di Bardet-Biedl, Cohen).
Infine, mutazioni nello stesso gene possono provocare fenotipi diversi, ad es.:
- mutazioni gene CFTR: varie forme cliniche di fibrosi cistica, assenza bilaterale vasi deferenti.
- mutazioni del gene della distrofina possono provocare la distrofia muscolare di Duchenne grave e letale da deficit totale del gene o la distrofia muscolare di Becker più lieve da deficit parziale.
- mutazioni del gene RET determinano la MEN2A e MEN2B (neoplasia endocrina multipla).
La Pleiotropia (pleiotropismo) è la situazione in cui le mutazioni di 1 unico gene provocano effetti diversi con interessamento di vari organi e apparati, come nella sclerosi tuberosa che si manifesta con difficoltà di apprendimento, epilessia, lesioni cerebrali, macchie cutanee ipopigmentate, adenoma sebaceo con eruzione cutanea sul viso, fibromi ungueali, angiomiolipoma renale.
L’Anticipazione genetica consiste nella tendenza di alcune malattie a trasmissione verticale a manifestarsi in modo più grave e precoce nelle generazioni successive rispetto alle precedenti. Le basi molecolari dell’anticipazione risiedono nell’instabilità del numero di triplette nucleotidiche intrageniche, che tende ad amplificarsi ad ogni passaggio generazionale.
Quanto più è alto il numero di triplette tanto più è alterata la funzione del gene, e quindi tanto più grave è il fenotipo. Quindi gli affetti in forma lieve delle generazioni precedenti anticipano la presenza di affetti in forma più grave nelle generazioni successive. Una malattia in cui il fenotipo è causato da alterazioni funzionali di un gene a causa dell’amplificazione del numero di triplette in esso contenuto è la sindrome del cromosoma X-fragile.
Fonte: Genetica umana e medica.