La linfoscintigrafia periferica per lo studio del linfedema

La linfoscintigrafia periferica consiste nell’imaging del drenaggio linfatico di radiocolloidi iniettati nell’interstizio (nel dorso della mano o del piede per valutare rispettivamente il braccio o la gamba) verso i linfonodi regionali. I protocolli per la linfoscintigrafia non sono standardizzati e permangono differenze significative tra i vari centri. Le principali differenze riguardano:

• il tipo di tracciante utilizzato;
• il sito di iniezione;
• l’uso di acquisizioni dinamiche e/o statiche;
• i tempi di acquisizione.

In ogni caso l’indagine è indicata per la valutazione iniziale di qualsiasi disfunzione linfatica, in particolare:

• identificazione di pazienti con filariasi asintomatica prima della comparsa dei sintomi;
• valutazione di pazienti con episodi ricorrenti di erisipela (es. cellulite, linfangite acuta) senza una causa clinica evidente, per definire la presenza di una patologia linfatica misconosciuta;
• selezione dei pazienti per la profilassi;
• monitoraggio della profilassi;
• valutazione dell’effetto del trattamento antibiotico sulle alterazioni del flusso linfatico;
• valutazione della risposta alla terapia.
• valutazione pre-chirurgica prima di linfoadenectomia, per identificare pazienti a rischio di sviluppare linfedema;
• valutazione del rimodellamento linfatico post-linfoadenectomia, per determinare la reale necessità di terapia fisica e/o medica.

La linfoscintigrafia si basa sull’iniezione interstiziale di un radiofarmaco adatto che entra nei vasi linfatici iniziali sia attraverso aperture interendoteliali, sia mediante trasporto vescicolare attraverso le cellule endoteliali. La somministrazione interstiziale del radiofarmaco tiene conto dell’anatomia della circolazione linfatica, considerando che i vasi linfatici originano nell’interstizio connettivale vicino ai vasi sanguigni. I vasi linfatici iniziali sono interconnessi in un pattern esagonale attraverso pre-collettori, con vasi linfatici più profondi nel derma, dove la linfa viene trasportata centralmente attraverso i dotti collettori e poi ai linfonodi.

Pertanto, la valutazione dell’integrità funzionale del sistema linfatico inizia con la dimostrazione di un normale trasporto del fluido extracellulare nei vasi linfatici e prosegue con l’analisi del flusso linfatico lungo i collettori verso i linfonodi iniziali.

Radiofarmaci

Diversi radiofarmaci possono essere utilizzati per valutare il sistema linfatico.

Tra i radiofarmaci principali rientra l’albumina nanocolloidale marcata con 99mTc, di dimensioni 5-80 nm, ampiamente disponibile, con buon profilo di sicurezza e con un ottimo compromesso tra migrazione linfatica e ritenzione nei linfonodi. E’ quindi ottima per valutare il drenaggio linfatico generale e per l’identificazione del linfonodo sentinella.

Un altro farmaco impiegato e il solfuro di renio colloidale marcato con 99mTc (^99mTc-Re2S7)^99mTc-Re2S7, di dimensioni di 5-100 nm, più uniformi rispetto all’albumina nanocolloidale e con maggiore stabilità in vivo. E’ utilizzata per la linfoscintigrafia ad alta risoluzione.

Il destrano marcato con 99mTc (^99mTc-Dextran), con peso molecolare di 10-500 kDa, più piccolo e dotato di rapda migrazione, ma con minore ritenzione linfonodale, adatto per la valutazione di ostruzioni linfatiche e per gli studi dinamici del flusso linfatico.

La scelta del radiofarmaco dipende da:

• proprietà fisico-chimiche:
  • dimensioni delle particelle:
    • piccole (<30 nm): migrazione rapida, utile per studi dinamici (es. ^99mTc-Dextran);
    • medie (30–100 nm): bilancio ottimale tra migrazione e ritenzione linfonodale (es. ^99mTc-albumina nanocolloidale);
    • grandi (>100 nm): ritenzione prolungata nell’interstizio, meno utilizzate;
  • carica e proprietà superficiali: le particelle cariche negativamente (es. ^99mTc-albumina) migrano più velocemente per repulsione con la matrice extracellulare;
• obiettivo diagnostico:
  • morfologia (preferiti colloidi di medie dimensioni);
  • studio funzionale dinamico (molecole più piccole);
• contesto clinico (linfedema, oncologia, infezioni);
• fattori pratici: disponibilità locale, standardizzazione del protocollo, esperienza del centro.

L’albumina nanocolloidale marcata con 99mTc rimane il tracciante più utilizzato per il suo equilibrio tra migrazione e ritenzione, mentre il destrano è preferito per studi funzionali. La standardizzazione del protocollo è essenziale per risultati riproducibili.

Siti e metodo d’iniezione

Il sito di iniezione influisce sul pattern di drenaggio linfatico visualizzato alla linfoscintigrafia. A questo proposito, vengono comunemente utilizzate per valutare i vasi linfatici superficiali degli arti due tecniche di iniezione, sottocutanea e intradermica, tuttavia, non c’è consenso unanime sulla tecnica migliore.

• Iniezione sottocutanea di ^99mTc-albumina nanocolloidale, ha il vantaggio di poter trascurare il drenaggio attraverso i vasi sanguingi. Permette di distinguere accuratamente, mediante parametri quantitativi, pazienti con linfedema;
• iniezione intradermica, preferita da alcuni ricercatori, ideale per traccianti non colloidali (es. ^99mTc-albumina umana), poiché garantisce un trasporto linfatico molto rapido, facilitando una valutazione dinamica e una migliore quantificazione del flusso. La cinetica del tracciante è migliore rispetto all’iniezione sottocutanea dello stesso radiofarmaco, che può risultare in un trasporto lento o assente.

Per lo studio del sistema linfatico profondo degli arti, si utilizza l’iniezione intramuscolare (sottofasciale). La linfoscintigrafia “a due comparti” prevede:

1. iniezione nello spazio epifasciale (superficiale);
2. iniezione nello spazio sottofasciale (profondo).

Questo approccio è utile per distinguere i possibili meccanismi dell’edema negli arti e migliora l’accuratezza diagnostica, permettendo di identificare anomalie ad entrambi i livelli della circolazione linfatica.

Protocollo di iniezione

Prima di tutto bisogna detergere con soluzione iodata (specialmente in pazienti con linfedema conclamato) o alcol il sito di iniezione.

Si utilizzano aghi 25 G, di 15 mm di lunghezza, iniettando 0.2-0.3 mL con attività di 11-18 MBq, preferibilmente effettuando iniezioni bilaterali (un lato funge da controllo nei pazienti con linfedema unilaterale).

Data la maggiore velocità e complessità della circolazione linfatica superficiale, è preferibile valutare prima il sistema linfatico profondo ed eseguire la linfoscintigrafia superficiale come fase finale.

Per quanto riguarda la circolazione profonda degli arti inferiori, due aliquote da 7 MBq (0,1 mL ciascuna) vengono somministrate nel primo e secondo spazio intermetatarsale. La corretta localizzazione viene ottenuta palpando la pianta di entrambi i piedi.
L’ago viene inserito per 12–13 mm per raggiungere i muscoli intermetatarsali sotto la fascia plantare profonda.

Per la circolazione profonda degli arti superiori si inietta lo stesso volume e attività nel secondo e terzo spazio intermetacarpale. L’ago viene inserito per 10–12 mm per raggiungere i muscoli intermetacarpali sotto la fascia palmare profonda.

La linfoscintigrafia superficiale si preparano le siringhe in modo analogo alla linfoscintigrafia profonda, ma utilizzando una radioattività leggermente superiore (15–18 MBq). Si effettuano due iniezioni sul dorso di entrambi i piede o di entrambe le mani, in sede subdermica, circa 1–2 cm prossimalmente alla commissura interdigitale.
Non si inietta direttamente nella commissura interdigitale per evitare la visualizzazione contemporanea dei sistemi linfatici superficiali e profondi.

La linfoscintigrafia può essere eseguita e completata dopo un’intervento mirato a incrementare il flusso linfatico, come variazioni di temperatura, sforzo fisico o somministrazione di agenti farmacologici. Sebbene la linfoscintigrafia sotto stress sia raccomandata per aumentare la sensibilità diagnostica e per la quantificazione del flusso linfatico, questa metodica non è ancora adottata in modo universale.

Il test da sforzo per gli arti inferiori prevede: deambulazione, stazione eretta prolungata, massaggio dell’arto, esercizio standardizzato su tapis roulant orizzontale (3,2 km/h) o pedalata su ergometro (25–75 W) o ergometro passivo per piedi (30 cicli/min per 2 ore), salita di 150 gradini, flesso-estensione dei piedi (20 movimenti/min per 20 min).

Il test da sforzo per gli arti superiori prevede: compressione ripetuta di una palla di gomma (30 chiusure ripetute del pugno), utilizzo di un dispositivo per esercizi di presa manuale e massaggio.

Acquisizione delle immagini

Le immagini devono essere acquisite con una gamma camera a doppio rivelatore, utilizzando collimatori paralleli ad alta risoluzione (impostando una finestra energetica del 20% sul picco a 140 keV del ^99mTc), sia in modalità spot che in modalità total body.

La modalità spot prevede delle sequenze che vanno dalle regioni più distali a quelle più prossimali (dai piedi alla pelvi per gli arti inferiori; dalle mani alle ascelle, includendo il torace, per gli arti superiori), con tempi di acquisizione di 3-5 minuti per ciascuna posizione. Sono necessarie anche immagini spot dell’addome per confermare il passaggio fisiologico del radiocolloide nella circolazione sistemica (evidenziato dalla visualizzazione di fegato e milza). In caso di drenaggio ritardato, ripetere le acquisizioni fino a 4-6 ore dopo la somministrazione.

Nella modalità total-body si va dai piedi all’addome per gli arti inferiori e dalle mani al torace e all’addome superiore per gli arti superiori, con velocità di scansione di 12 cm/min.

E’ possibile effettuare acquisizioni dinamiche qualora si volesse quantificare il flusso linfatico.

La SPECT/TC non viene generalmente eseguita nella linfoscintigrafia periferica. Recenti studi ne evidenziano l’utilità per valutare l’efficacia delle anastomosi linfovenose nei pazienti con linfedema agli arti inferiori.

Interpretazione visiva

In molti casi, la valutazione qualitativa della linfoscintigrafia è sufficiente per una diagnosi affidabile. Tuttavia, manca ancora un consenso unanime sui criteri per interpretare visivamente un esame normale, e l’esperienza del medico gioca un ruolo fondamentale in questo contesto.

Un esempio tipico di pattern normale dei due compartimenti è rappresentato nell’immagine accanto.
Nell’iniezione profonda (a sinistra) si evidenzia la migrazione simmetrica del radiocolloide lungo i vasi della circolazione linfatica profonda, con chiara identificazione dei linfonodi poplitei e inguinali.
Nell’iniezione sottodermica (a destra), oltre ai vasi linfatici profondi (ancora visibili grazie alla precedente iniezione profonda), mostra la circolazione linfatica superficiale, più variabile. Quest’immagine rappresenta quindi la sovrapposizione dei due sistemi linfatici, profondo e superficiale.
I vasi linfatici profondi e superficiali convergono a livello inguinale nei linfonodi inguinali e proseguono nei principali vasi linfatici pelvici e addominali.

In caso di pattern alterato si osservano:

• franche asimmetrie dei vasi linfatici;
• presenza di canali linfatici collaterali;
• interruzione dei vasi linfatici con accumulo di linfa;
• linfonodi regionali asimmetrici o assenti;
• “dermal flow“ (flusso cutaneo) e/o “dermal backflow“ (reflusso cutaneo).

Esempi di pattern patologici in pazienti con linfedema sono illustrati nelle successive immagini:

Linfoscintigrafia in una donna con edema dell’arto inferiore sinistro; l’ecocolordoppler risultava normale e non vi era anamnesi familiare positiva per linfedema.

Le immagini “spot” evidenziano un chiaro deficit del flusso linfatico nell’arto inferiore sinistro, confermato dalla scansione total-body.
Lieve dermal flow a livello distale-mediale della gamba sinistra dopo iniezione profonda.

Assenza di visualizzazione dei linfonodi poplitei e inguinali di sinistra.

Dopo iniezione superficiale, visualizzazione di un solo linfonodo inguinale sinistro e assenza di chiara visualizzazione dei vasi linfatici omolateralmente. Quadro scintigrafico suggestivo per ipoplasia/agenesia dei collettori linfatici profondi da linfedema primario.

Linfedema post-traumatico di stadio V all’arto inferiore sinistro con retrazione cutanea a livello prossimale e mediale della gamba, ipercheratosi, vescicole linfatiche, eczema e ulcerazioni in un uomo di 36 anni. A seguito di un trauma da schiacciamento, il paziente era stato sottoposto a molteplici interventi chirurgici; presentava una disabilità di grado 3 secondo la scala Ricci.
Nelle immagini “spot” dopo iniezione profonda si evidenzia circolazione quasi normale in entrambi i lati, con visualizzazione fisiologica dei linfonodi poplitei e inguinali bilateralmente. Dopo l’iniezione superficiale si osserva grave dermal backflow a sinistra (interessante la gamba fino alla metà della coscia) con conservazione dei principali vasi linfatici. Tale quadro è confermato nelle scansioni total-body.

Linfoscintigrafia in un uomo di 33 anni con tumefazione pelvica destra (adiacente alla vescica) e inguinale destra. La TC aveva evidenziato multiple lesioni sospette per linfangiomatosi cistica localizzate a livello splenico, osseo (coste, vertebre, bacino) e pelvico. La PET/CT con [¹⁸F]FDG risultava negativa.
Le immagini total-body dopo iniezione profonda (sinistra) mostrano lieve ritardo del drenaggio linfatico sinistro e accumulo anomalo di radiocolloide in pelvi destra (corrispondente alla lesione cistica TC).
Dopo iniezione superficiale (destra) si evidenzia franco dermal backflow a livello della gamba sinistra.

Linfoscintigrafia in una donna di 71 anni con linfedema secondario dell’arto superiore sinistro sviluppato dopo linfoadenectomia ascellare per carcinoma mammario; i siti di iniezione (mani) sono nella parte inferiore delle immagini (arto destro nelle immagini a sinistra, arto sinistro nelle immagini a destra).

Dopo iniezione profonda di radiocolloide, non si osserva una chiara visualizzazione del drenaggio linfatico a sinistra. L’iniezione superficiale conferma l’assenza di vasi linfatici a sinistra, con presenza di dermal backflow a livello dell’avambraccio.
I linfonodi epitrocleari e ascellari sono visibili a destra, ma non a sinistra.

Nelle effusioni linfatiche intracavitarie, il pattern normale è quello di non mostrare nessuna differenza significativa nella distribuzione del radiocolloide nelle immagini fino alle 24 ore. E’ alterato quando si osserva un aumento focale della captazione del radiocolloide in tutte le acquisizioni della prima fase e scomparsa dell’accumulo nell’acquisizione finale a 24 ore.

L’interpretazione visiva rimane un pilastro diagnostico, ma richiede esperienza per distinguere tra varianti fisiologiche e alterazioni patologiche. L’integrazione con criteri semiquantitativi può migliorare l’accuratezza, specialmente nei casi borderline.

Linfoscintigrafia quantitativa

La quantificazione del flusso linfatico mediante linfoscintigrafia è stata proposta da molti autori per migliorare la sensibilità nell’identificazione di anomalie del drenaggio linfatico. Diverse procedure possono essere applicate e diversi indici semiquantitativi e/o quantitativi possono essere derivati:

• Trasport Index (indice di trasporto): un indice numerico della cinetica di trasporto da 0 (normale) a 45 (patologico), ottenuto combinando la valutazione visiva di cinque criteri: distribuzione spaziale e temporale del radionuclide, tempo di comparsa dei linfonodi e visualizzazione graduata di linfonodi e vasi. In un arto sano il TI dovrebbe essere <10;
• tempo di transito: tempo necessario ai radiocolloidi per raggiungere i linfonodi inguinali. L’uso di colloidi di zolfo filtrati o di albumina nanocolloidale marcata con ^99mTc riduce i tempi di acquisizione;
• tempo di comparsa del tracciante: tempo necessario per il drenaggio del radiotracciante ai linfonodi locoregionali (valore normale <10 min);
• capacità di trasporto: calcola la velocità di clearance dal sito di iniezione come percentuale di attività trasportata ai linfonodi inguinali nelle prime 2 ore (limite normale 15%);
• costante di velocità di rimozione: rappresenta il flusso linfatico locale per unità di volume di distribuzione, ridotta del 25% in caso di disfunzione linfatica;
• attività depositata trasportata ai linfonodi inguinali: metodo modificato che considera la profondità tissutale per migliorare la quantificazione;
• indice di captazione dei linfonodi inguinali (UIL/UIR): rapporto di attività nei linfonodi inguinali calcolato su immagini total-body a 2 ore;
• costante di washout (k) ed emivita del deposito (T_1/2): misurano la funzione linfatica mediante analisi di regressione, ma sono influenzati dalla tecnica di iniezione;
• rapporto fegato/linfonodi (L/N): calcolato su ROI definite a 45 e 150 minuti, utile per valutare la gravità della disfunzione linfatica;

L’interpretazione visiva della clearance dal sito di iniezione può non distinguere soggetti normali da pazienti con linfedema. L’analisi quantitativa risulta più sensibile, identificando anomalie in tutti i casi (vs 70% della qualitativa), specialmente nei linfedemi di grado I. I parametri quantitativi dovrebbero essere interpretati insieme all’analisi visiva per migliorare l’accuratezza diagnostica.

Questi metodi quantitativi rappresentano strumenti preziosi per la valutazione oggettiva della funzione linfatica, particolarmente utili nei casi borderline e per il monitoraggio terapeutico.

Fonte: Fondamenti di medicina nucleare. Tecniche e applicazioni.