In condizioni fisiologiche normali, l’acqua agisce principalmente come solvente o mezzo di trasporto per colloidi, cellule e altre sostanze che possono essere rimosse dai tessuti solo attraverso il sistema linfatico. La circolazione linfatica funge da “valvola di sicurezza”, prevenendo il sovraccarico di liquidi e svolgendo un ruolo cruciale in tutte le forme di edema.
L’edema si verifica tipicamente nel compartimento dei liquidi extracellulari, ma può anche interessare il compartimento intracellulare a causa di disfunzioni metaboliche o di un’inadeguata nutrizione cellulare. D’altra parte, l’edema extracellulare deriva da un’alterazione dell’equilibrio fisiologico tra la filtrazione capillare e il drenaggio linfatico.
Il linfedema è una condizione patologica caratterizzata da un aumento delle dimensioni di una regione corporea a causa di una riduzione del drenaggio linfatico, indipendentemente da un aumento della filtrazione capillare. Questa condizione può derivare da varie cause e meccanismi, tra cui displasia congenita (dovuta a mutazioni genetiche o sindromi ereditarie), ostruzione anatomica dei vasi linfatici o danni acquisiti al sistema linfatico.
| Meccanismo | Cause |
|---|---|
| riduzione dei percorsi linfatici | aplasia o ipoplasia dei vasi linfatici, obliterazione acquisita del lume |
| percorsi linfatici malfunzionanti | compromissione della contrattilità delle pompe linfatiche |
| percorsi linfatici ostruiti | cicatrici da linfadenectomia, radioterapia o infezioni |
| percorsi linfatici incompetenti con reflusso | megalinfatici o iperplasia linfatica |
Linfedema primario
Il linfedema primario è una condizione rara (<0,5% della popolazione generale) che può manifestarsi alla nascita (congenito), durante la pubertà (praecox, o precoce) o, raramente, in età adulta (tardivo) a causa di uno sviluppo imperfetto del sistema vascolare linfatico in utero. Nella forma familiare (come nella malattia di Milroy e nella sindrome di Meige) o genetica (associata a sindromi come Turner, Noonan o Klippel-Trenaunay), i vasi linfatici malformati coesistono con un sistema venoso aberrante. I casi sporadici di linfedema primario sono più frequenti delle forme familiari o genetiche, con l’ipoplasia distale dei vasi linfatici delle gambe come causa più comune di linfedema primario degli arti inferiori.
Nel linfedema umano ereditario, le mutazioni coinvolgono geni cruciali durante lo sviluppo linfovascolare. Ad esempio, il gene FOXC2 è la mutazione caratteristica nella sindrome linfedema-distichiasi (LD), un disturbo autosomico dominante con espressione variabile che rappresenta una delle forme più comuni di linfedema primario. Il gene FOXC2 codifica per un fattore di trascrizione coinvolto nello sviluppo del sistema linfatico e vascolare. In questa sindrome, il linfedema degli arti e la distichiasi (presenza di una doppia fila di ciglia) compaiono nell’infanzia tardiva o durante la pubertà. L’insufficienza venosa è presente in circa la metà dei pazienti. Sono state inoltre descritte altre associazioni, tra cui cardiopatie congenite, ptosi, labiopalatoschisi e cisti extradurali spinali.
Un altro esempio di linfedema primario di origine genetica è la malattia di Milroy, caratterizzata da linfedema congenito a esordio precoce. In questa sindrome, mutazioni missenso eterozigoti nel gene FLT4 (VEGFR3) inattivano l’attività chinasica del recettore VEGFR-3.
Altre mutazioni geniche descritte nel linfedema primario includono GJC2, CCBE1, PTPN14, GATA2 e SOX18.
L’algoritmo di Connell, un framework di classificazione basato sul fenotipo clinico, è stato recentemente aggiornato per includere nuovi geni identificati.
Linfedema secondario
Il linfedema secondario, o acquisito, è più comune del linfedema primario e può essere causato da diverse condizioni, tra cui traumi (es. ustioni, ferite estese degli arti), deficit funzionali (es. paralisi), gravidanza, dermatite da contatto, artrite reumatoide, linfoadenectomia (es. ascellare, inguinale, retroperitoneale), radioterapia e invasione diretta delle cellule tumorali.
Nei paesi industrializzati, il linfedema secondario è principalmente iatrogeno, mentre nei paesi in via di sviluppo è dovuto principalmente a malattie infettive come la filariasi, la cellulite, la linfangite acuta, la tubercolosi, le malattie veneree e la lebbra. In questi casi, l’alterazione del flusso linfatico si manifesta attraverso l’ostruzione progressiva (sclerosi) dei collettori linfatici o la linfangiotrombosi.
Un caso speciale di linfedema si verifica nei pazienti con cancro, dove il tumore ostruisce i vasi linfatici o come risultato dei trattamenti oncologici. L’esempio più comune è il linfedema del braccio superiore che si verifica dopo la dissezione dei linfonodi ascellari per la chirurgia del cancro al seno e/o la radioterapia. L’incidenza del linfedema correlato al cancro al seno varia dal 6% al 70%, ma potrebbe essere sottostimata, considerando le strette connessioni tra il drenaggio linfatico dell’arto superiore e quello della mammella nella parte caudale dell’ascella. Il linfedema è generalmente localizzato nel braccio del lato dell’intervento chirurgico. I pazienti con elevata filtrazione vascolare periferica sembrano essere più predisposti a questa complicanza.
Sebbene non sia stata stabilita in modo definitivo una relazione diretta tra il numero di linfonodi ascellari rimossi e il rischio di linfedema, alcune correlazioni indicano che un maggior numero di linfonodi asportati aumenta il rischio di sviluppare la patologia. Inoltre, il gonfiore del braccio è più probabile nelle donne in sovrappeso o nei pazienti sottoposti a chemioterapia a base di taxani.
Attualmente, gli studi clinici si stanno concentrando sulla riduzione delle dissezioni dei linfonodi ascellari anche in presenza di un linfonodo sentinella positivo.
Linfedema e lipedema
Il linfedema spesso coesiste con il lipedema, un gonfiore bilaterale e simmetrico degli arti inferiori che si estende dal bacino alle caviglie, colpendo esclusivamente le donne.
Istologicamente, il lipedema è caratterizzato da un aumento marcato dello strato di grasso sottocutaneo. La paziente può avere un peso normale o persino essere magra nella metà superiore del corpo, ma presentare obesità marcata dalla pelvi in giù.
I vasi linfatici nel lipedema sono tortuosi, i canali prelinfatici e i vasi linfatici iniziali sono anormali, la velocità di trasporto della linfa è ridotta e il linfedema coinvolge entrambi gli arti inferiori.
Fisiopatologia
Sia il linfedema primario che quello secondario condividono la disfunzione delle cellule endoteliali linfatiche che compongono i vasi e sono responsabili dell’assorbimento e del trasporto della linfa. L’alterazione del trasporto linfatico modifica il fluido interstiziale e la clearance delle macromolecole, influenzando i gradienti osmotici e idrostatici mantenuti dai vasi sanguigni.
La stasi linfatica nell’interstizio aumenta la pressione osmotica colloidale, promuovendo ulteriormente l’accumulo di liquidi. Tutti questi processi causano ischemia regionale e risultano nelle reazioni infiammatorie che caratterizzano l’insufficienza linfatica cronica. Negli arti, la persistenza dell’edema porta a ipercellularità della pelle, fibrosi progressiva e aumento patologico del deposito di tessuto adiposo sottocutaneo e subfasciale.
Inoltre, a causa della disfunzione variabile del sito interessato, il linfedema ha un impatto negativo sulla qualità della vita e sull’autopercezione dei pazienti, portando potenzialmente a depressione, ansia e problemi di adattamento sociale.
Classificazione e stadiazione del linfedema
La classificazione del linfedema degli arti proposta nel 2009 è simile a quella utilizzata per l’insufficienza venosa cronica, che considera i fattori clinici, eziologici, anatomici e fisiopatologici (CEAP). Adotta l’acronimo CEAP e aggiunge la lettera “L” (linfatico) per sottolineare l’aspetto “linfedema”.
La International Society of Lymphology (ISL) ha stabilito un sistema di stadiazione per definire la gravità di questa malattia, consentendo di identificare la progressione della condizione e il potenziale per un trattamento e un miglioramento efficaci. Questo sistema di stadiazione, che si applica solo agli arti (braccia e gambe), si basa sul grado di gonfiore e sulle condizioni della pelle e dei tessuti.
Una versione successiva del sistema di stadiazione ISL riduce gli stadi da cinque a quattro livelli (graduati da 0 a 3) ma introduce una descrizione più complessa del quadro clinico.
| Stadio | Caratteristiche |
|---|---|
| Stadio 1 | (a) assenza di edema in presenza di alterazioni dei vasi linfatici (b) edema lieve, reversibile con il sollevamento dell’arto e il riposo notturno |
| Stadio 2 | edema persistente, solo parzialmente reversibile con il sollevamento dell’arto e il riposo notturno |
| Stadio 3 | edema persistente (non reversibile spontaneamente con il sollevamento dell’arto) e progressivo (linfangite erisipeloide acuta) |
| Stadio 4 | linfedema fibrotico (con verrucosi linfostatica precoce) e arto a forma di colonna |
| Stadio 5 | elefantiasi con grave deformità dell’arto, pachidermite scleroindurativa e verrucosi linfostatica |
Diagnosi
La diagnosi del linfedema si basa su una combinazione di valutazione clinica, storia medica del paziente e, in alcuni casi, esami strumentali. È importante escludere altre condizioni che possono causare gonfiore, come insufficienza venosa, lipedema, trombosi venosa profonda, infezioni o malattie cardiache.
Inanzitutto va raccolta l’anamnesi con informazioni sulla storia medica del paziente, inclusi eventuali interventi chirurgici, radioterapia, traumi, infezioni o presenza di condizioni ereditarie.
Poi si passa all’esame obiettivo, valutando il gonfiore degli arti (edema non foveolante e segno di Stemmer positivo), la consistenza dei tessuti (pelle a buccia d’arancia), la presenza di segni di infezione (es. arrossamento, calore) e la mobilità articolare. Il medico può anche cercare segni di fibrosi o ispessimento cutaneo. Viene inoltre misurata la circonferenza dell’arto interessato e confrontata con quella dell’arto controlaterale per valutare l’entità del gonfiore e/o il volume degli arti utilizzando metodi come la volumetria ad acqua o la bioimpedenziometria.
Gli esami laboratoristici che aiutano a escludere cause alternative di edema agli arti inferiori includono un profilo metabolico completo, l’albumina sierica e l’esame delle urine per valutare insufficienza renale, ipoalbuminemia ed enteropatia proteinodisperdente. Se si sospetta la filariasi, è possibile eseguire uno striscio di sangue (prelevato di notte) per ricercare la presenza di microfilarie, sebbene i test antigenici mediante immunocromatografia (Binax) o saggio immunoassorbente legato a un enzima (TropBio) siano più sensibili.
Per quanto riguarda gli esami strumentali la linfoscintigrafia è l’esame gold standard per valutare la funzionalità del sistema linfatico. Un tracciante radioattivo viene iniettato nel tessuto sottocutaneo e il suo percorso viene monitorato per identificare ostruzioni o anomalie nel drenaggio linfatico. La linfoscintigrafia fornisce immagini dei vasi linfatici e dei linfonodi, oltre a dati quantitativi sul trasporto del tracciante (linfa).
Permette quindi di distinguere trasporto normale o alterato del radiocolloide lungo i vasi linfatici profondi e superficiali e nei linfonodi tributari, eventuale presenza di shunt, stenosi, bypass o dermal backflow.
L’ecografia doppler è utile per escludere altre cause di gonfiore, come l’insufficienza venosa da trombosi venosa profonda.
L’ecografia cutanea ad alta risoluzione (sonda a 20 MHz) identifica il linfedema in base all’aumento dello spessore dermico e alla ridotta ecogenicità rispetto al lipedema e all’insufficienza venosa. Nel linfedema si osserva ipoecogenicità sia cutanea che dermica, mentre nell’insufficienza venosa è presente solo a livello del derma superficiale. Questi reperti riflettono l’accumulo di essudato interstiziale ricco di proteine nel tessuto cutaneo e sottocutaneo nel linfedema, mentre nell’insufficienza venosa l’edema è un trasudato mobile che si accumula nel derma superficiale.
La spettroscopia bioimpedenziometrica (BIS), una metodica non invasiva, misura direttamente il volume del fluido linfatico valutando l’impedenza al passaggio di una corrente elettrica in un segmento corporeo. Grasso e ossa agiscono come isolanti, mentre i fluidi elettrolitici conducono elettricità, permettendo così di determinare le proprietà specifiche del liquido linfatico. In particolare, le correnti a bassa frequenza attraversano selettivamente i compartimenti dei fluidi extracellulari, mentre quelle ad alta frequenza passano sia attraverso i fluidi intra- che extracellulari. Valori di impedenza ridotti indicano la presenza di linfedema.
La risonanza Magnetica (RM) o tomografia computerizzata (TC) possono essere utilizzate per valutare l’anatomia dei tessuti molli e identificare eventuali ostruzioni linfatiche o masse tumorali. Un tipico pattern che si identifica nel tessuto sottocutaneo del linfetema è il cosiddetto pattern a “nido d’ape”.
Una tecnica emergente che utilizza un colorante fluorescente per visualizzare i vasi linfatici in tempo reale è la linfografia a fluorescenza.
Diagnosi differenziale
L’insufficienza venosa cronica può essere difficile da differenziare dalle fasi iniziali del linfedema primario, poiché entrambi presentano edema foveolante, mentre le alterazioni cutanee tipiche degli stadi avanzati del linfedema non sono ancora evidenti. Inoltre, l’insufficienza venosa cronica è spesso bilaterale, a differenza del linfedema, che è generalmente unilaterale. La linfoscintigrafia può essere necessaria per distinguere le due condizioni, sebbene la differenziazione non sia sempre possibile, poiché l’insufficienza venosa cronica di per sé può portare a linfedema secondario.
Allo stesso modo, la trombosi venosa profonda può causare una sindrome post-flebitica, che può portare a lipodermatosclerosi e gonfiore cronico dell’arto. Nelle regioni non filariensi dell’Africa tropicale, dell’America Centrale e del subcontinente indiano, esiste una condizione con una presentazione simile alla filariasi, chiamata podoconiosi o elefantiasi non filariense.
L’esclusione di cause mediche generali di gonfiore agli arti inferiori dovrebbe essere una priorità. Queste cause includono, ma non sono limitate a, insufficienza renale, nefropatia proteinurica, ipoalbuminemia, scompenso cardiaco congestizio, ipertensione polmonare, edema indotto da farmaci, obesità e gravidanza.
Trattamento
Il trattamento del linfedema è multidisciplinare e mira a ridurre il gonfiore, prevenire complicanze e migliorare la qualità della vita del paziente. Non esiste una cura definitiva, ma un approccio combinato può controllare efficacemente i sintomi.
La terapia decongestiva completa CDT è il trattamento standard per il linfedema e comprende quattro componenti principali:
- drenaggio linfatico manuale (MLD): una tecnica di massaggio delicato che stimola il flusso linfatico e riduce l’edema;
- bendaggio compressivo: vengono applicati bendaggi multilayered per mantenere la riduzione del gonfiore e prevenire il riaccumulo di liquidi;
- esercizio terapeutico: esercizi specifici aiutano a migliorare il drenaggio linfatico e la mobilità articolare;
- cura della pelle: igiene accurata e idratazione per prevenire infezioni (es. linfangite) e complicanze cutanee.
Si può intervenire inoltre tramite terapia compressiva per mezzo di calze o bracciali elastici compressivi su misura che vengono utilizzati per mantenere i risultati della terapia decongestiva e prevenire il peggioramento del linfedema o mediante dispositivi di compressione pneumatica, macchinari che applicano pressione intermittente sugli arti per stimolare il drenaggio linfatico.
Molto importante è la terapia fisica e la riabilitazione mediante esercizi di riforzo muscolare che migliorano la circolazione e riducono il gonfiore e l’idroterapia che riduce il carico sugli arti favorendo il drenaggio.
La terapia farmacologica è possibile mediante:
- antibiotici, in caso di linfedema secondario a linfangite per prevenire l’infezione;
- diuretici, utilizzati in alcuni casi per ridurre il carico di liquidi, ma non sono il trattamento principale per il linfedema;
- farmaci sperimentali come i benzopironi, in fase di studio per ridurre l’edema, ma non sono ancora ampiamente utilizzati.
La chirurgia è riservata ai casi gravi o refrattari al trattamento conservativo. Le opzioni includono:
- liposuzione: rimuove il tessuto adiposo in eccesso negli arti affetti da linfedema cronico.
- interventi di Bypass Linfatico: creano connessioni tra i vasi linfatici e il sistema venoso per migliorare il drenaggio;
- trapianto di linfonodi: i linfonodi sani vengono trapiantati nell’area interessata per ripristinare il flusso linfatico.
Oltre a queste possibilità è importante ricordare di cambiare lo stile di vita cercando di mantenere un peso sano con una dieta equilibrata ed esercizio regolare (l’obesità peggiora il linfedema), proteggendo la pelle da tagli, graffi, ustioni che potrebbero aumentare il rischio infezioni ed evitando di indossare indumenti stretti o gioielli che potrebbero ostacolare il flusso linfatico.
Il linfedema può avere un impatto significativo sulla qualità della vita, portando a depressione, ansia e isolamento sociale. Il supporto psicologico e i gruppi di sostegno possono aiutare i pazienti a gestire questi aspetti.
Fonte: Fondamenti di medicina nucleare. Tecniche e applicazioni.