Negli ultimi decenni, la tomografia ad emissione di positroni (PET) con 18F-FDG è stata ampiamente utilizzata per studiare il metabolismo glucidico cerebrale. La distribuzione del consumo di glucosio nel cervello è principalmente guidata dall’attività neuronale basale e riflette l’integrità neuronale generale.
I valori più elevati di consumo di glucosio si riscontrano nei gangli della base, nei talami e nella corteccia occipitale polare e mesiale, mentre la corteccia temporale mediale e il cervelletto presentano i valori più bassi.
In condizioni normali, la richiesta fisiologica di glucosio è molto elevata nel tessuto cerebrale. Tuttavia, a causa dell’elevato uptake fisiologico nella sostanza grigia cerebrale normale e della variabile captazione da parte delle lesioni infiammatorie, il suo ruolo in ambito oncologico è limitato. Può essere utilizzato in casi selezionati per distinguere la recidiva tumorale dalla necrosi radiativa nelle lesioni cerebrali con enhancement o per differenziare i gliomi dal linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o da infezioni opportunistiche.
Tuttavia, la PET cerebrale con 18F-FDG è stata ampiamente impiegata per la valutazione di pazienti con ridotto, piuttosto che aumentato, consumo di glucosio, principalmente nelle malattie neurodegenerative.
Malattia di Alzheimer (AD) e Mild Cognitive Impairment (MCI)
Sono passati circa 30 anni dal primo studio sulla PET-FDG nella malattia di Alzheimer (AD), e un enorme numero di pubblicazioni ha definito le caratteristiche e il valore dei reperti PET con 18F-FDG in questo campo. La PET con 18F-FDG ha migliorato la nostra comprensione della fisiopatologia dell’AD, nonché la capacità di diagnosticare i pazienti in una fase più precoce della malattia e persino di valutare soggetti con lieve deterioramento cognitivo (MCI) quando la demenza non è ancora manifesta.
Attualmente, sia nell’AD che in altre malattie neurodegenerative, la PET con 18F-FDG può svolgere un ruolo cruciale sia nei pazienti con MCI che in quelli già dementi, mostrando (o meno) pattern specifici della malattia. Nonostante l’ampia letteratura disponibile, gli studi presentano un’ampia variabilità nei valori di sensibilità e specificità a causa dell’eterogeneità dei pazienti inclusi (convertenti/non convertenti, MCI amnestico o non amnestico, ecc.) e dei diversi metodi utilizzati per l’analisi delle immagini (lettura visiva versus lettura semiquantitativa con software diversi). Tuttavia, il valore predittivo positivo della PET-FDG è considerato superiore al 90% nei pazienti con sospetta AD e MCI tipico amnestico. La PET-FDG ha dimostrato un impatto particolarmente rilevante nei pazienti con lieve deterioramento cognitivo o demenza in caso di presentazione o decorso atipico.
In particolare, rispetto ai controlli sani di pari età, nei pazienti con AD è presente un ipometabolismo con un tipico pattern parieto-temporale posteriore e del cingolo. Inoltre, indipendentemente dalle regioni corticali interessate, una caratteristica molto frequente delle scansioni PET con 18F-FDG è il coinvolgimento asimmetrico, specialmente nelle fasi iniziali. Di conseguenza, l’analisi visiva delle immagini si basa fortemente sulla valutazione dell’asimmetria delle alterazioni.
La corteccia entorinale e l’ippocampo sono tra le prime regioni colpite dalla patologia dell’AD; tuttavia, l’asimmetria metabolica a livello ippocampale non è sempre evidente. In ambito clinico, per ovviare a questo problema, è stata proposta una diversa riorientazione delle immagini con un’inclinazione di 30-40° verso l’alto rispetto al piano bicommissurale per valutare l’asimmetria ippocampale negli studi SPECT e PET. Infatti, l’analisi delle sezioni trasversali lungo l’asse bicommissurale è inadeguata per segmentare l’ippocampo, che non risulta parallelo a questo piano. In ambito di ricerca, si è ipotizzato che la ridotta attività del cingolo posteriore nell’AD prodromico possa riflettere una diminuita connettività, in particolare con la corteccia entorinale.
Grazie all’elevata sensibilità nella diagnosi precoce dell’AD, la PET con 18F-FDG è uno degli attuali biomarcatori di imaging proposti per l’AD. Nei pazienti con sospetta AD, la PET con 18F-FDG ha inoltre dimostrato un elevato valore predittivo negativo. Di conseguenza, un esame PET con 18F-FDG normale in pazienti con MCI indica una bassa probabilità di progressione verso una demenza di tipo AD, anche in presenza di un evidente deficit di memoria ai test neuropsicologici (che, in caso di PET negativa, potrebbe essere attribuibile a condizioni non neurodegenerative, come un tratto depressivo).
Mild Cognitive Impairment – Alzheimer’s Disease
Uomo di 70 anni senza storia pregressa di malattie neurologiche. Il paziente riferisce un deficit soggettivo di memoria e attenzione, insorto almeno un paio di anni fa. MMSE 29/30; scolarità: 18 anni, destrimane; attività strumentali della vita quotidiana (IADL) completamente conservate. Batteria neuropsicologica estesa: nella norma, ad eccezione di un lieve deficit nella memoria episodica.
La TC mostra lieve atrofia bilaterale dei lobi temporali mesiali (MTL) e lieve asimmetria dei ventricoli laterali (sinistro > destro).
La PET con FDG evidenzia ipometabolismo bitemporoparietale e del cingolo posteriore, con asimmetria (destro < sinistro) a carico del lobo temporale mediale (meglio apprezzabile dopo riorientamento lungo l’asse ippocampale e in proiezione coronale).
Oltre all'evidenza oggettiva di lieve deficit della memoria episodica, questo paziente presenta il tipico ipometabolismo temporoparietale bilaterale caratteristico dell'AD. Il riorientamento lungo il piano ippocampale (con angolazione di 30° rispetto alla linea bicommissurale) e la valutazione delle immagini in proiezione coronale consentono una più accurata analisi del metabolismo della regione mesiotemporale (MTL).
Mild Cognitive Impairment – Depressione
Paziente di 70 anni. Scolarità: 8 anni, destrimane. Fino all’anno scorso, si è dedicata completamente al padre,deceduto a causa di un Alzheimer avanzato, dopo un decorso di 9 anni. Riferisce un periodo successivo caratterizzato da depressione, ansia e deficit di memoria. MMSE = 29/30; attività strumentali della vita quotidiana (IADL) completamente preservate. Ampia batteria neuropsicologica: risultati nella norma, ad eccezione di un lieve deficit nella memoria episodica.
Alla RM nessun segno di atrofia del lobo temporale mediale (MTL). Lieve atrofia temporale sinistra.
La PET con 18F-FDG mostra un metabolismo corticale normale e simmetrico, senza differenze tra il metabolismo cerebrale anteriore (frontale) e posteriore (parietale). Metabolismo del MTL simmetrico (anche dopo riorientamento sul piano ippocampale).
La depressione è una delle possibili eziologie sottostanti il MCI (lieve deficit cognitivo). In questo tipo di pazienti, un risultato negativo alla PET 18F-FDG indica che è improbabile una progressione patologica del deficit cognitivo verso demenza di tipo Alzheimer nei prossimi anni.
Artefatto da movimento
Paziente maschio di 77 anni con scolarità di 8 anni; destrorso. Riferisce disturbi soggettivi di memoria successivi ad un periodo di depressione e ansia. MMSE = 29/30; ADL completamente conservate. Batteria neuropsicologica: nella norma, eccetto per un valore al limite inferiore nella prova di memoria episodica.
Le immagini PET mostrano un’asimmetria temporo-laterale e parietale posteriore (destra < sinistra).
L’ispezione visiva delle immagini PET/TC fuse ha evidenziato un movimento del paziente tra l’acquisizione della CT e quella della PET.
Le immagini PET sono state acquisite nuovamente. Nella seconda acquisizione il paziente non si è mosso tra la CT e la PET. Le immagini PET non hanno mostrato asimmetrie significative.
Il movimento del paziente può produrre artefatti significativi nelle immagini PET/TC fuse, poiché genera incertezza sulla corretta posizione originaria dei fotoni rilevati. In questo caso, la captazione di 18F-FDG nella corteccia temporoparietale sinistra è risultata sovracorretta, apparendo relativamente ipermetabolica. In realtà, tale captazione corrispondeva a una regione atrofica (a bassa densità e attenuazione), ma a causa del movimento è stata attribuita, nella TC coregistrata, alla corteccia normale adiacente (a densità più elevata). La ricostruzione senza correzione per attenuazione potrebbe anche essere utile per chiarire gli artefatti da attenuazione.
Degenerazione fronto-temporale (FTD) e altri pattern
Negli ultimi decenni, la PET con 18F-FDG è stata ampiamente utilizzata anche nei pazienti dementi per la diagnosi differenziale dell’eziologia sottostante e per la valutazione dei pattern ipometabolici, tipici di specifiche varianti di diverse malattie/sindromi neurodegenerative.
Infatti, la presenza di un pattern ipometabolico specifico, insieme al quadro clinico, aiuta nella diagnosi differenziale tra AD e degenerazione frontotemporale (FTD), nonché tra le varianti di FTD (variante comportamentale frontale, demenza semantica (SD) e afasia progressiva non fluente (PNFA)).
Diversi pattern ipometabolici alla PET con 18F-FDG sono stati inclusi come criteri di supporto nell’identificazione dell’eziologia sottostante nell’afasia progressiva primaria (SD, PNFA e afasia logopenica). In particolare, l’afasia progressiva non fluente e la demenza semantica rientrano nello spettro della FTD e mostrano rispettivamente ipometabolismo temporale (SD) e fronto-insulare sinistro (PNFA), mentre l’afasia logopenica è generalmente espressione di una patologia AD sottostante e si caratterizza per un pattern posteriore (temporo-parietale) che coinvolge prevalentemente l’emisfero sinistro.
Allo stesso modo, soprattutto nelle fasi iniziali di malattia, la PET con 18F-FDG è stata proposta con successo per la diagnosi differenziale tra i parkinsonismi, come la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), la degenerazione cortico-basale (CBD) (entrambe appartenenti anche allo spettro della FTD), l’atrofia multisistemica (MSA), la demenza a corpi di Lewy (DLB) e la malattia di Parkinson (PD), con o senza demenza (Parkinson-demenza o PDD).
In tutti questi casi, ad eccezione della PD e della PDD, può essere presente un ipometabolismo nei gangli della base associato a diversi pattern corticali (rispettivamente, nel cingolo anteriore e nel mesencefalo nella PSP, nella corteccia occipitale nella DLB, marcata asimmetria nella corteccia fronto-temporo-parietale nella CBD, e nel cervelletto nella MSA). Al contrario, i pazienti con PD e soprattutto con PDD tendono a mostrare un ipometabolismo prevalente nelle regioni parietali posteriori e occipitali, in assenza di alterazioni metaboliche nei gangli della base.
Nella diagnosi differenziale tra DLB e AD, l’ipometabolismo occipitale (tipico della DLB) mostra una specificità del 85-90% se associato al risparmio relativo del cingolo posteriore (McKeith criteria, 2023).
Per la PSP, è stato validato un pattern metabolico “berretto messicano” (Mexican hat sign) con ipometabolismo del mesencefalo, gangli della base e corteccia frontomediale (Höglinger et al., 2023).
Nella CBD, l’asimmetria metabolica frontoparietale è ora considerata patognomonica se associata a ipometabolismo del nucleo caudato controlaterale.
Negli anni più recenti, con la disponibilità di altri biomarcatori per l’AD e in particolare la possibilità di valutare in vivo la presenza di amiloidosi cerebrale mediante l’analisi del liquido cerebrospinale (CSF), la PET amiloide ha sottolineato la necessità di studi prospettici in grado di definire chiaramente il valore aggiunto dei biomarcatori nella diagnosi clinica/neuropsicologica, nonché di identificare un algoritmo diagnostico costo-efficace. Gli studi più recenti (es. AMYPAD, 2023) suggeriscono un approccio sequenziale che ridurrebbe i costi del 30% mantenendo un’accuratezza diagnostica >90%:
prima valutazione con PET-FDG per il pattern neurodegenerativo;
successiva conferma con PET amiloide/tau o CSF solo nei casi dubbi.
Infine, la PET con 18F-FDG può essere utilizzata per l’identificazione dei focolai epilettogeni in quei pazienti candidati alla chirurgia, quando i risultati del video-EEG e della risonanza magnetica cerebrale strutturale sono contrastanti o inconclusivi. Tuttavia, è indispensabile una registrazione EEG simultanea durante l’iniezione di 18F-FDG e la sua captazione cerebrale, poiché il focolaio epilettogeno appare come un’area di ipermetabolismo in caso di scarica epilettica sostenuta nei 20 minuti successivi all’iniezione del tracciante, mentre si presenta come ipometabolico in condizioni interictali vere (cioè in assenza di attività epilettica).
Le linee guida ILAE 2022 raccomandano l’uso della PET-FDG con acquisizioni dinamiche precoci (0-10 min post-iniezione) per migliorare l’identificazione dei focolai ipermetabolici ictali.
L’integrazione con la PET-AMT (per la sintesi di serotonina) è promettente nei casi farmacoresistenti.
