L’indacaterolo è un farmaco broncodilatatore di ultima generazione appartenente alla classe dei beta-2 agonisti a lunga durata d’azione (LABA). La sua peculiarità è l’azione broncodilatatrice protratta fino a 24 ore, che ne consente una somministrazione una volta al giorno.
Viene impiegato principalmente nella gestione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), mentre non ha alcun ruolo, anzi può essere potenzialmente dannoso, nel trattamento di patologie cardiovascolari come lo scompenso cardiaco.
Indacaterolo è un agonista selettivo dei recettori β₂-adrenergici, espresso principalmente sulla muscolatura liscia bronchiale. Il suo effetto broncodilatatore è mediato attraverso l’attivazione della cascata intracellulare dell’adenilato ciclasi, con incremento del secondo messaggero AMP ciclico (cAMP).
Il recettore β₂ è un recettore accoppiato a proteina G (GPCR). Quando indacaterolo si lega a questo recettore attiva la proteina Gs (stimolatoria), la subunità αs della G-proteina attivata stimola l’adenilato ciclasi che converte ATP in cAMP. Il cAMP attiva la protein chinasi A (PKA).
La PKA fosforila diversi bersagli intracellulari coinvolti nella contrattilità muscolare:
inibisce i canali del calcio voltaggio-dipendenti, riducendo l’ingresso di Ca²⁺;
inibisce MLCK (Myosin Light Chain Kinase) riducendo la fosforilazione delle catene leggere della miosina con conseguente riduzione della contrazione;
aumenta l’attività delle pompe Ca²⁺-ATPasi con maggiore riassorbimento del calcio nel reticolo sarcoplasmatico.
Il risultato complessivo è una riduzione della concentrazione intracellulare di calcio libero, che porta a rilassamento del muscolo liscio bronchiale e quindi a bronco-dilatazione.
La lunga durata d’azione di indacaterolo (24 ore) è dovuta a:
alta affinità per il recettore β₂ e elevata lipofilia, che consente una persistenza nella membrana delle cellule bersaglio;
associazione reversibile ma lenta al recettore: ciò consente un rilascio prolungato dell’effetto senza desensibilizzazione rapida.
Indacaterolo ha selettività elevata per i recettori β₂, ma a dosi elevate può stimolare anche i recettori β₁ cardiaci (con rischio di tachicardia e palpitazioni) e, molto raramente, i β₃. Tuttavia, grazie alla somministrazione inalatoria mirata e alla bassa biodisponibilità sistemica, gli effetti collaterali sistemici sono limitati.
Il meccanismo d’azione è rapido (effetto entro 5–10 minuti) ma anche sostenuto, rendendo indacaterolo ideale per l’uso cronico nella BPCO, migliorando la compliance rispetto ai LABA a somministrazione bi-giornaliera.
L’assenza di attività antinfiammatoria implica che non è sufficiente da solo nell’asma, dove è richiesta una combinazione con corticosteroidi inalatori.
L’attività sui recettori β-adrenergici rende il farmaco controindicato o da usare con cautela in pazienti con aritmie, ischemia o scompenso cardiaco, per il rischio di aumento della frequenza cardiaca e instabilità elettrica.
Proprietà farmacocinetiche
Il profilo farmacocinetico di indacaterolo è coerente con il suo impiego come bronco-dilatatore a lunga durata d’azione (LABA) per via inalatoria. Le sue caratteristiche di assorbimento rapido, efficacia prolungata e limitata esposizione sistemica ne fanno un farmaco adatto per il trattamento cronico della BPCO.
Assorbimento
Dopo somministrazione inalatoria con device tipo Breezhaler®, indacaterolo viene assorbito rapidamente dal tratto respiratorio.
Tmax (tempo al picco plasmatico): circa 15 minuti (range 10–20 min).
Biodisponibilità sistemica assoluta: circa 43% della dose inalata (il resto si deposita nel tratto respiratorio o viene ingerito, ma con scarsa biodisponibilità orale).
L’effetto terapeutico, tuttavia, è localizzato principalmente a livello bronchiale.
Distribuzione
Volume apparente di distribuzione (Vd): elevato, circa 2.361 L, indice di un’estesa distribuzione tissutale, tipica dei farmaci lipofili.
Legame con le proteine plasmatiche: ~95%, principalmente con albumina.
Alta lipofilia → accumulo preferenziale nella membrana delle cellule muscolari lisce bronchiali → rilascio graduale → azione prolungata.
Metabolismo
Indacaterolo è metabolizzato prevalentemente nel fegato attraverso:
CYP3A4 (principale isoenzima coinvolto);
in misura minore, CYP1A1;
parte anche per glucuronidazione (fase II).
I metaboliti non sono farmacologicamente attivi.
Non è un inibitore né un induttore significativo degli enzimi CYP, quindi ha basso rischio di interazioni farmacologiche. Le interazioni farmacologiche sono minime, ma si raccomanda attenzione con potenti inibitori del CYP3A4 (es. ketoconazolo), che possono aumentare i livelli plasmatici.
Eliminazione
Emivita terminale: lunga, variabile tra 40 e 56 ore, coerente con l’effetto di 24 ore che permette la somministrazione una volta al giorno.
Clearance totale corporea: circa 18,4 L/h.
Escrezione principale: per via feci (circa 90% della dose), soprattutto in forma immodificata.
Escrezione urinaria: minima (0,3–0,8%), il che minimizza il rischio di accumulo renale → utile nei pazienti con compromissione renale.
Tuttavia, la lunga emivita suggerisce cautela in caso di effetti collaterali persistenti, in quanto il farmaco non viene eliminato rapidamente.
Accumulo e stato stazionario
Indacaterolo mostra un accumulo moderato con dosi ripetute (fattore di accumulo: circa 2,9–3,5).
Il livello di steady-state (concentrazione plasmatica stabile) viene raggiunto entro 12–14 giorni con la somministrazione quotidiana.
Nonostante l’accumulo, non si associa ad aumenti significativi degli effetti avversi, grazie al profilo di distribuzione tissutale e alla bassa esposizione sistemica.
Indicazioni cliniche
La sua principale indicazione clinica approvata riguarda la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), dove viene utilizzato per il trattamento regolare dei sintomi in pazienti adulti con ostruzione bronchiale moderata o grave.
Nella BPCO, l’indacaterolo può essere utilizzato in monoterapia, soprattutto nei pazienti in stadio GOLD B (sintomatici ma con basso rischio di riacutizzazioni), oppure in associazione fissa con altri farmaci broncodilatatori o anti-infiammatori inalatori. In particolare, è spesso combinato con un antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA), come il glicopirronio, in formulazioni che mirano a potenziare la broncodilatazione sfruttando meccanismi farmacologici complementari. Nelle forme più avanzate o instabili di BPCO, è possibile anche l’associazione tripla con corticosteroidi inalatori (ICS), ad esempio in pazienti con storia di riacutizzazioni frequenti e infiammazione eosinofila documentata.
Una caratteristica distintiva di indacaterolo è la sua azione prolungata per 24 ore, che consente la somministrazione una sola volta al giorno. Questo lo rende particolarmente adatto per migliorare l’aderenza terapeutica nei pazienti cronici, spesso poli-trattati. L’effetto clinico include una significativa riduzione della dispnea, un miglioramento della capacità di esercizio, della qualità della vita respiratoria e un contributo alla prevenzione delle riacutizzazioni meno gravi.
Va sottolineato, tuttavia, che l’indacaterolo non è indicato per il trattamento dell’asma bronchiale, se somministrato in monoterapia. Diversamente da altri LABA come il salmeterolo o il formoterolo, che sono approvati anche per l’asma in combinazione con corticosteroidi, l’indacaterolo non deve essere usato da solo nell’asma, a causa del rischio documentato di eventi avversi gravi legati all’uso isolato dei β₂-agonisti in questa patologia. In alcuni Paesi, esistono combinazioni di indacaterolo con ICS approvate per l’asma grave non controllato, ma in Italia, l’unica indicazione ufficiale rimane la BPCO.
Infine, in letteratura scientifica sono stati condotti studi sull’impiego dell’indacaterolo in condizioni non ufficialmente approvate, come la sindrome overlap asma-BPCO (ACO) o in pazienti con bronchite cronica ipersecretiva. Tuttavia, tali usi restano sperimentali o off-label e non costituiscono parte delle indicazioni approvate dall’AIFA o da EMA.
Effetti indesiderati
Come tutti i farmaci β₂-agonisti, anche l’indacaterolo può causare effetti indesiderati, anche se nella maggior parte dei casi si tratta di reazioni lievi o transitorie. Il suo profilo di sicurezza è generalmente buono, specialmente se si considera la via inalatoria, che limita l’esposizione sistemica rispetto ad altre formulazioni orali o parenterali.
Gli eventi avversi più comuni sono legati all’attivazione dei recettori β₂ non solo a livello bronchiale, ma anche extrasistemico, in particolare sul sistema cardiovascolare, muscolare e sul sistema nervoso centrale.
Sintomi e reazioni avverse frequenti
Tra gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l’uso di indacaterolo, troviamo:
tosse: è l’effetto più frequente, segnalato fino al 10–20% dei pazienti, soprattutto subito dopo l’inalazione. È in genere benigna e autolimitata, ma può essere fastidiosa e ridurre l’aderenza alla terapia;
infezioni del tratto respiratorio superiore: come rinofaringite o raffreddore comune, in linea con quanto osservato anche con altri broncodilatatori inalatori;
mal di testa, irritazione orofaringea o sensazione di gola secca;
mialgie e crampi muscolari, dovuti alla stimolazione β₂-recettoriale della muscolatura scheletrica.
Effetti cardiovascolari
Sebbene rari, gli effetti indesiderati di tipo cardiovascolare meritano attenzione clinica, specialmente nei pazienti con comorbidità preesistenti:
tachicardia;
palpitazioni;
aritmie sopraventricolari (raramente);
allungamento del QTc (sebbene in modo non clinicamente rilevante alle dosi terapeutiche).
Questi effetti sono mediati dalla stimolazione β₂, con potenziale interazione anche sui β₁, soprattutto ad alte dosi o in presenza di sensibilità individuale. È consigliata prudenza nei pazienti con cardiopatie ischemiche, aritmie o scompenso cardiaco instabile, anche se gli studi clinici non hanno mostrato un aumento significativo di eventi cardiovascolari gravi.
Effetti rari o meno comuni
Meno frequentemente, possono verificarsi:
ipokaliemia, in genere lieve e asintomatica, ma da monitorare nei pazienti in terapia con diuretici o a rischio di aritmie;
iperglicemia, anche se i livelli glicemici restano generalmente entro limiti fisiologici;
rash cutanei o reazioni di ipersensibilità (rari);
capogiri, insonnia o agitazione, legati all’attività sul sistema nervoso simpatico, ma non frequenti a dosi standard.
Controindicazioni e precauzioni
Come ogni farmaco broncodilatatore a lunga durata d’azione, anche l’indacaterolo richiede una valutazione attenta del profilo del paziente prima di essere prescritto. Sebbene abbia un buon margine di sicurezza, esistono condizioni in cui il suo utilizzo è controindicato o deve essere effettuato con particolare cautela, per prevenire effetti indesiderati o interazioni sfavorevoli.
Controindicazioni assolute
La principale controindicazione assoluta all’uso di indacaterolo è l’ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione (che possono variare a seconda del dispositivo inalatorio usato). In caso di reazioni allergiche documentate, come orticaria, broncospasmo paradosso o anafilassi, il farmaco deve essere sospeso immediatamente.
Un’altra controindicazione importante è l’impiego nell’asma bronchiale in monoterapia. Come per tutti i LABA, l’uso isolato in pazienti asmatici è stato associato a un aumentato rischio di riacutizzazioni gravi e mortalità. Per questo motivo, indacaterolo non è approvato per l’asma se non in combinazione con corticosteroidi inalatori e solo in alcuni contesti regolatori. In Italia, la monoterapia è espressamente vietata nell’asma, e il farmaco è indicato solo nella BPCO.
Precauzioni d’uso
Sebbene non siano vere e proprie controindicazioni, ci sono numerose condizioni cliniche che richiedono cautela nell’impiego di indacaterolo, poiché la stimolazione β₂-adrenergica può esacerbare sintomi o alterare l’equilibrio fisiologico.
Patologie cardiovascolari I pazienti con malattia coronarica, aritmie, scompenso cardiaco instabile o ipertensione grave vanno monitorati con attenzione. L’indacaterolo, pur essendo selettivo per i recettori β₂, può esercitare effetti off-target sui recettori β₁ cardiaci, soprattutto ad alte dosi o in pazienti sensibili, causando tachicardia, palpitazioni e aumento del carico emodinamico. Inoltre, benché l’effetto sull’intervallo QTc sia modesto, è prudente usarlo con cautela in pazienti che assumono altri farmaci che prolungano il QT, come alcuni antidepressivi, antipsicotici o antibiotici macrolidi/fluorochinolonici.
Disturbi del metabolismo In pazienti con diabete mellito, indacaterolo può provocare un moderato aumento della glicemia, dovuto alla stimolazione della gluconeogenesi epatica mediata dal sistema simpatico. Anche se nella pratica clinica l’effetto è di solito modesto, è consigliabile monitorare periodicamente la glicemia, specie nei pazienti in scarso controllo glicemico.
Ipokaliemia e crampi muscolari I LABA possono indurre una riduzione dei livelli sierici di potassio, soprattutto in pazienti trattati con diuretici non risparmiatori di potassio (es. furosemide, tiazidici), o in presenza di condizioni predisponenti come vomito, diarrea cronica o abuso di lassativi. Sebbene indacaterolo raramente induca ipokaliemia clinicamente significativa, nei soggetti a rischio è opportuno valutare il potassio plasmatico periodicamente. In parallelo, sono stati descritti casi di crampi muscolari, sintomo soggettivo che potrebbe riflettere alterazioni elettrolitiche transitorie o irritabilità muscolare.
Tireotossicosi I pazienti con ipertiroidismo non controllato sono particolarmente sensibili alla stimolazione adrenergica, e l’uso di agonisti β₂ può esacerbare i sintomi: tachicardia, tremori, agitazione e ipertensione. Anche in questi casi, l’indicazione va posta con cautela.
Crisi convulsive Nei soggetti con epilessia o predisposizione alle convulsioni, la stimolazione β-adrenergica del sistema nervoso centrale può teoricamente aumentare il rischio di crisi. Sebbene questo effetto sia raro con l’uso inalatorio, è considerato una precauzione in letteratura.
Indacaterolo non è indicato in età pediatrica, poiché la sicurezza e l’efficacia nei soggetti sotto i 18 anni non sono state stabilite. È quindi riservato esclusivamente alla popolazione adulta.
In gravidanza e allattamento, l’uso deve essere valutato solo se il beneficio clinico supera il potenziale rischio, anche se i dati preclinici non mostrano effetti teratogeni evidenti. La scelta deve comunque seguire un’attenta valutazione caso per caso.
