Le benzodiazepine (BZD): meccanismo d’azione, farmacocinetica e indicazioni

Le benzodiazepine (BZD) sono un gruppo di farmaci con azione ansiolitica, sedativa, ipnotica, anticonvulsiva e miorilassante. Sebbene il loro utilizzo principale sia nel trattamento dell’ansia e dell’insonnia, hanno anche altre indicazioni.

Meccanismo d’azione

Le BZD esercitano i loro effetti legandosi ad una subunità specifica dei recettori neuronali del GABA (acido gamma-amminobutirrico), noto come recettore GABA-A. Questa interazione rende le BZD modulatori allosterici dei recettori, aumentando l’affinità del recettore GABA-A per il GABA stesso, in seguito al cambiamento conformazionale. Il GABA è un importante neurotrasmettitore inibitorio nel cervello, e le sinapsi del GABA costituiscono circa il 40% di tutte le sinapsi presenti nel cervello e nel midollo spinale.

Il recettore GABA-A, attraverso l’apertura dei canali del cloro, riduce l’eccitabilità dei neuroni. Gli effetti clinici delle BZD includono sedazione, riduzione dell’ansia e aumento della soglia convulsiva.

Farmacocinetica

Le benzodiazepine vengono assorbite principalmente per via orale. L’assorbimento tramite altre vie, come quella intramuscolare (IM), è inefficace, ad eccezione del lorazepam. Possono essere somministrate per via endovenosa durante l’anestesia e nelle crisi convulsive, ma ciò comporta un aumento del rischio di depressione respiratoria.

Essendo liposolubili, le BZD si accumulano nei tessuti adiposi. Attraversano la barriera ematoencefalica e la placenta, raggiungendo anche il latte materno. La metabolizzazione avviene principalmente a livello epatico, ad eccezione di lorazepam, oxazepam e temazepam.
Vengono eliminati principalmente attraverso l’escrezione renale.

Classificazione

Le BZD possono essere classificate in base alla loro emivita, e alcune di esse formano metaboliti responsabili della prolungata durata dei loro effetti.

Indicazioni

Le benzodiazepine sono utilizzate per diverse condizioni, tra cui:

• Disturbi d’ansia: sono utilizzate per interrompere le crisi d’ansia e per trattare altri disturbi d’ansia come lo stress post-traumatico, disturbi fobici e disturbi ossessivi. Nelle crisi di attacchi di panico si preferisce il diazepam durante la crisi, mentre l’alprazolam e il clonazepam sono utilizzati per la prevenzione. Nel disturbo da attacchi di panico e d’ansia generalizzata, per un tempo limitato (2-4 settimane) a causa del rischio di dipendenza.
• Insonnia: le BZD vengono impiegate per il trattamento dell’insonnia, ma si raccomanda un utilizzo limitato a 3 settimane a causa del rischio di dipendenza. Vengono utilizzate BZD ad emivita corta per l’insonnia iniziale (difficoltà di conciliazione) come il triazolam e BZD a emivita lunga per l’insonnia centrale (sonno frammentario) e terminale (risveglio precoce) come diazepam, clonazepam, flurazepam.
• Parasonnie: le BZD a emivita lunga, come il clonazepam, possono essere utilizzate per trattare la sindrome delle gambe senza riposo e il disturbo del comportamento del sonno REM.
• Sindrome da astinenza alcolica: clorazepato, diazepam e lorazepam (quest’ultimo a causa della sua ridotta metabolizzazione epatica, i primi due per via dell’emivita lunga) sono utilizzati per il trattamento della sindrome da astinenza alcolica.
• Agitazione: nelle intossicazioni da droghe e nei quadri di astinenza.
• Crisi convulsive: le BZD sono efficaci nel controllo delle crisi convulsive, convulsioni febbrili e stato epilettico.
• Contratture muscolari: il diazepam può essere utilizzato per trattare le contratture muscolari.
• Disturbo bipolare: il clonazepam può essere utilizzato come trattamento coadiuvante nella fase maniacale del disturbo bipolare.
• Anestesia: il midazolam viene utilizzato come farmaco ipnotico-sedativo.

Effetti secondari

• L’effetto avverso più comune delle benzodiazepine è la sedazione eccessiva, con sonnolenza, difficoltà di attenzione e rallentamento motorio.
• Le benzodiazepine possono causare tolleranza e dipendenza, con una maggiore incidenza in quelle con emivita corta come l’alprazolam e una minore incidenza in quelle con emivita lunga.
• Occasionalmente può verificarsi una reazione paradossale, caratterizzata da un aumento dell’ansia, dell’inquietudine e dell’irritabilità. Questo effetto è più comune nei bambini e negli anziani.
• L’amnesia anterograda è l’effetto avverso più frequente negli anziani e nell’uso endovenoso delle benzodiazepine, ad esempio durante l’induzione dell’anestesia con il midazolam.
• Gli effetti di atassia, disartria e vertigini sono poco frequenti.
• L’astinenza dalle benzodiazepine può causare irritabilità, insonnia, ansia e possibili convulsioni. Si verifica di solito in seguito alla sospensione brusca, anziché graduale.
• Si può verificare un effetto rebound, con un peggioramento dei sintomi quando la concentrazione ematica del farmaco diminuisce.
• Tra gli altri effetti vi è la disinibizione comportamentale con aumento dell’impulsività.
• L’uso prolungato delle benzodiazepine può causare deficit cognitivi che possono persistere anche dopo la sospensione.
• Le benzodiazepine possono avere un lieve effetto depressogeno sull’umore.

Controindicazioni

• Le benzodiazepine sono controindicate nella miastenia gravis e in qualsiasi malattia che coinvolga debolezza muscolare.
• Non devono essere utilizzate in casi di glaucoma ad angolo chiuso.
• L’uso delle benzodiazepine deve essere limitato nelle malattie che comportano una diminuzione della capacità respiratoria.
• Durante la gravidanza (in modo relativo) e l’allattamento, le benzodiazepine devono essere utilizzate con cautela.

Intossicazione

Le benzodiazepine sono generalmente sicure e ben tollerate, ma possono agire come depressori del sistema nervoso centrale, con il rischio di depressione respiratoria. In caso di intossicazione da benzodiazepine, un’analisi del gas arterioso mostrerà verosimilmente acidosi respiratoria ipercapnica.
L’uso concomitante di altri sedativi, come l’alcol o gli oppiacei, può potenziare gli effetti dell’intossicazione.
Le benzodiazepine hanno una bassa letalità anche in caso di sovradosaggio a scopo suicidario, a condizione che non siano presenti patologie mediche concomitanti o l’assunzione di altre sostanze.

Il trattamento di elezione per l’intossicazione da benzodiazepine è l’uso di un antagonista specifico, il flumazenil.

Altri ansiolitici ed ipnotici non benzodiazepinici

• Barbiturici: sono meno sicuri delle benzodiazepine e vengono utilizzati principalmente in anestesia, nelle convulsioni febbrili e nell’epilessia (come il fenobarbital). A differenza delle benzodiazepine, i barbiturici sono agonisti diretti del recettore GABA, quindi comportano un maggior rischio di depressione respiratoria grave in caso di intossicazione.
• Gabapentinoidi o Alfa2delta ligandi: il gabapentin e il pregabalin sono farmaci anticonvulsivanti che agiscono sui canali del calcio-voltaggio dipendenti, legandosi alla subunità Alfa2Delta. Sono indicati nel trattamento del dolore neuropatico, soprattutto quello periferico. Sebbene entrambi abbiano un effetto ansiolitico, in Italia solo il pregabalin ha l’indicazione specifica per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzata negli adulti.
• Betabloccanti: vengono utilizzati solo nei casi di ansia associata a sintomi vegetativi profondi come palpitazioni, tremori e tachicardia.
• Zolpidem, zopiclone, zaleplon: sebbene siano considerati ipnotici puri senza azione benzodiazepinica, agiscono sullo stesso recettore. Sono ampiamente utilizzati come induttori del sonno. Hanno un’emivita corta e agiscono rapidamente. Anche se in misura minore rispetto alle benzodiazepine, esiste il rischio di dipendenza.

FONTE: Manuale di Psichiatria SSM